本发明专利技术公开了一种高包封率的吉西他滨脂质体，包括如下重量份组分：盐酸吉西他滨0.1‑0.7份，氢化豆磷脂酰胆碱0.9‑6份，胆固醇0.4‑3份，培化磷脂酰乙醇胺0.3‑2份，硫酸铵9‑66份，缓冲剂柠檬酸/柠檬酸钠1‑8份和酸度调节剂4‑25份。本发明专利技术制备得到的吉西他滨脂质体具有良好的PDI和目标粒径，并且具有更长的半衰期，药物24h总释放量超过80%，符合《药典》（2022）要求，具有较高的包封率和载药量。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种高包封率的吉西他滨脂质体。
技术介绍
1、吉西他滨是一种新型的抗癌药物，被广泛应用于33种疾病的治疗与诊断中。其属于胞嘧啶类抗肿瘤药物，具有抑制癌细胞增殖的作用。吉西他滨被细胞摄取后，通过结合到新生的dna链中来扰乱dna复制，从而抑制癌细胞的增殖。
2、吉西他滨主要用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌（nsclc）。在胰腺癌的治疗中，吉西他滨常常作为切除手术的辅助化疗药物，可以帮助减少术后复发和提高患者的生存率。在非小细胞肺癌的治疗中，吉西他滨常用于一线化疗，能与其他药物，如铂类药物，联合使用，提高治疗效果。
3、然而，吉西他滨的应用也存在一些副作用。常见的包括骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡等，其副作用常与给药剂量有关，较小的给药剂量时副作用大大降低。同时吉西他滨在体内药动学实验中表现出体内消除快，半衰期短等特点，不利于药物作用。
4、脂质体可以提高药物的靶向性，将药物直接送达到肿瘤组织，减少对正常组织的损伤；可以延长药物在体内的循环时间，增加药物的作用时间，还可以控制药物的释放速率，减少副作用的发生；同时，通过控制脂质体的粒径大小改善药物的体内分布行为，降低毒副作用，因此，脂质体是一种重要的药物递送系统。肿瘤组织相比正常组织来说，分化不良，排列不规则，血管内皮通透性较强，适宜粒径的脂质体进入体内后，在这些病变组织部位的渗透沸留效应（epr效应）增强，聚集浓度也随之增高，因此，脂质体可以将药物直接送达肿瘤组织，减少对正常组织的损伤，提高药物的靶向性。
5、cn101926779a公开了一种吉西他滨固体脂质纳米粒及其制备方法与用途，利用脂质材料、乳化剂、稳定剂和吉西他滨制备成吉西他滨固体脂质纳米粒无菌冷冻干燥制剂，提高了生理相容性、组织靶向性和实现缓释功能。yalcin等选用大豆磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱及胆固醇，利用薄膜分散法成功构建了盐酸吉西他滨脂质体，其包封率为26.1±0.18%（yalcin te,ilbasmis-tamer s, ibisoglu b, et al.gemcitabinehydrochloride loaded liposomes and nanoparticles: comparisonofencapsulation efficiency, drug release, particle size and cytotoxicitypharmdev technol,2018,23(1):76-86）。张正采用硫酸铵梯度法制备了4种不同的吉西他滨脂质体制剂，分别为吉西他滨普通脂质体(l-gem),吉西他滨靶向脂质体(es-l-gem)，吉西他滨长效脂质体(ssl-gem)和吉西他滨长效靶向脂质体(es-ssl-gem)，其粒径约在120-130nm间，pdi在0.1-0.2范围内，包封率为45.0%-53.0%，吉西他滨长效靶向脂质体的稳定性提升，由于吉西他滨靶向脂质体和普通脂质体，在4℃下保存48h渗漏率不超过10%。（张正. 吉西他滨长效靶向脂质体的制备及其抗肿瘤作用研究[d]. 吉林大学，2016.）
6、但是上述现有技术中，制备得到的吉西他滨脂质体粒径并未稳定在100nm，且包封率和载药数据远低于cp2020中国药典-四部-9014微粒制剂指导原则中80%的最低要求。
技术实现思路
1、针对上述技术问题，本专利技术提供了一种高包封率的吉西他滨脂质体，在原料中引入铵盐和缓冲剂，使脂质体内的ph能较长时间地保持在2.8-3的范围内，增大了吉西他滨进入脂质体内的电势驱动力，提高了药物的包封率。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供了一种高包封率的吉西他滨脂质体，包括以下重量份组分：吉西他滨0.1-0.7份，磷脂酰胆碱0.9-6份，胆固醇0.4-3份、培化磷脂酰乙醇胺0.3-2份，铵盐9-66份，缓冲剂1-8份，酸度调节剂4-25份。
3、优选的，所述吉西他滨为盐酸吉西他滨。
4、优选的，所述磷脂酰胆碱为氢化豆磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，甘油磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和二月桂酰磷脂酰胆碱中的任一种。
5、优选的，所述铵盐为硫酸铵，乙酸铵，苯磺酸铵和甲磺酸铵中的任一种。
6、优选的，所述缓冲剂为柠檬酸-柠檬酸钠溶液，乙酸-乙酸钠溶液，乳酸-乳酸钠溶液和氨基乙酸-氨基乙酸钠溶液中的任一种。
7、优选的，所述酸度调节剂为碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、磷酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液中的任一种，ph值为6.5-9。
8、本专利技术还提供一种高包封率的吉西他滨脂质体的制备方法，包括以下步骤：
9、（1）制备有机相：将氢化豆磷脂酰胆碱、胆固醇和培化磷脂酰乙醇胺与无水乙醇混合溶解，得到有机相；
10、（2）制备水相：将铵盐和缓冲剂混合，得到水相；
11、（3）制备空白脂质体：将有机相和水相混合，薄膜旋蒸制备得到空白脂质体；
12、（4）超滤：对空白脂质体进行超滤纯化；
13、（5）载药：将超滤得到的空白脂质体、酸度调节剂和吉西他滨水溶液混合、孵育得到吉西他滨脂质体。
14、优选的，步骤（1）所述的有机相的浓度为50-100mg/ml；
15、优选的，步骤（2）所述的水相中铵盐的浓度为0.3-0.7m，缓冲剂的浓度为0.1-1m。
16、优选的，步骤（3）所述的有机相和水相的体积比为1：3-4。
17、优选的，步骤（4）所述的超滤条件为分子截留率为100kd，超滤转速为3000r/min；
18、优选的，步骤（5）所述的吉西他滨水溶液浓度为2.5-25 mg/ml l，ph值为6.5-7；吉西他滨水溶液中的吉西他滨与空白脂质体中的脂质的药脂比（质量比）为1：16-27；孵育温度为55-65℃，孵育时间为30-60min。
19、本专利技术的有益效果在于：
20、通过特定的盐酸吉西他滨、氢化豆磷脂酰胆碱、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺这几种组分协调配合，在制备空白脂质体（内水相）时，加入了硫酸铵和柠檬酸缓冲液，使内水相的ph值较长时间的维持在2.8-3范围内，延长“内正外负”的跨膜扩散电势维持时间，拉大了脂质体内外水相的ph梯度，增大了药物进入内水相的电势驱动力，长时间高驱动力下使更多的弱碱性的吉西他滨跨膜并聚集在内水相，而内水相的酸性环境使进入内水相的分子型吉西他滨以高极性的离子型药物稳定包封于脂质体内，同时进入内水相的吉西他滨会与硫酸根离子形成沉淀，进一步提高吉西他滨在脂质体内水相的包封。内水相的硫酸铵与制备得到的吉西他滨脂质体具有合适的粒径，良好的pdi以及较高的包封以及载药数据。
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【技术保护点】
1.一种高包封率的吉西他滨脂质体，其特征在于：包括以下重量份组分：吉西他滨0.1-0.7份，磷脂酰胆碱0.9-6份，胆固醇0.4-3份、培化磷脂酰乙醇胺0.3-2份，铵盐9-66份，缓冲剂1-8份，酸度调节剂4-25份。
2.根据权利要求1所述的一种高包封率的吉西他滨脂质体，其特征在于：所述吉西他滨为盐酸吉西他滨。
3.根据权利要求1所述的一种高包封率的吉西他滨脂质体，其特征在于：所述磷脂酰胆碱为氢化豆磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，甘油磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和二月桂酰磷脂酰胆碱中的任一种。
4.根据权利要求1所述的一种高包封率的吉西他滨脂质体，其特征在于：所述铵盐为硫酸铵，乙酸铵，苯磺酸铵和甲磺酸铵中的任一种。
5.根据权利要求1所述的一种高包封率的吉西他滨脂质体，其特征在于：所述缓冲剂为柠檬酸-柠檬酸钠溶液，乙酸-乙酸钠溶液，乳酸-乳酸钠溶液和氨基乙酸-氨基乙酸钠溶液中的任一种。
6.根据权利要求1所述的一种高包封率的吉西他滨脂质体，其特征在于：所述酸度调节剂为碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、磷酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液中的任一种，pH值为6.5-9。
7.一种如权利要求1-6任一项所述的高包封率的吉西他滨脂质体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的有机相的浓度为80-100mg/mL；
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的有机相和水相的体积比为1：3-4。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的超滤条件为分子截留率为100kD，超滤转速为3000r/min；
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【技术特征摘要】
1.一种高包封率的吉西他滨脂质体，其特征在于：包括以下重量份组分：吉西他滨0.1-0.7份，磷脂酰胆碱0.9-6份，胆固醇0.4-3份、培化磷脂酰乙醇胺0.3-2份，铵盐9-66份，缓冲剂1-8份，酸度调节剂4-25份。
2.根据权利要求1所述的一种高包封率的吉西他滨脂质体，其特征在于：所述吉西他滨为盐酸吉西他滨。
3.根据权利要求1所述的一种高包封率的吉西他滨脂质体，其特征在于：所述磷脂酰胆碱为氢化豆磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，甘油磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和二月桂酰磷脂酰胆碱中的任一种。
4.根据权利要求1所述的一种高包封率的吉西他滨脂质体，其特征在于：所述铵盐为硫酸铵，乙酸铵，苯磺酸铵和甲磺酸铵中的任一种。
5.根据权利要求1所述的一种高包封率的吉西他滨脂质体，其特征在于：所述缓冲剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：张肖欣然，王英，吴江锋，金鹏宇，吴司媛，黄炆沥，王生勇，王婷，马岚，
申请(专利权)人：三峡大学，
类型：发明
国别省市：
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