用于口服摄取基质的肠溶包衣制造技术

公开了用于口服摄取基质例如药片和食品补充剂的肠溶膜包衣系统。在优选的方面，所述肠溶膜包衣包含乙基纤维素分散体和基本上胃不溶性孔形成剂例如海藻酸钠。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术的领域为用于口服摄取基质(substrate)的肠溶包衣，所述基质例如药片和食品补充剂。现有技术的描述在该领域中，已经存在大量有用的肠溶包衣制剂，包括Acryl-EZE和Sureteric，这两种都由本申请的受让人制备和出售。然而，目前市售的肠溶包衣制剂的所有成分都已被批准用于全球每个目标市场的食品、营养补剂和药物应用。而且，在食品、营养补剂和药物市场中继续存在发展新的、肠溶包衣产品的需要，该产品可使药物或营养补剂的公司能明确地从竞争中脱颖而出。一本名为“Alginates for Pharmaceutical Applications”(代号PHARM/ALG/0800)的小册子，由International Specialty Products出版，本文将其引入作为参考，指出藻酸盐例如海藻酸钠已被用于某些市售片包衣系统中，用以获得在胃中的肠溶屏障。其还指出藻酸盐可以以5-10％的水平溶于水中，如果加入增塑剂例如甘油或丙二醇，则产生具有较好完整性的膜。然而，在该小册子中没有公开或暗示如何以高于10％的固体水平水溶液进行包衣，所述包衣将产生更快的包衣方法，和总的来说更经济的操作。而且，增加海藻酸钠水溶液的浓度高于10％(w/w)将导致溶液增粘，其将使得难于或不可能压出和喷雾溶液。US 6,365,148公开了一种复合系统(multiple systems)，当包衣在乳酸菌颗粒上时，该系统能获得肠溶效果。也公开了可使用低温下藻酸盐的单独包衣或与“控释”表层包衣联合以用于获得肠溶效果，该表层包衣可由海藻酸钠和/或乙基纤维素组成。已证实无论是单独的控释层(表层包衣)，还是乙基纤维素和海藻酸钠在单一包衣层中的特定组合，都将不能起有效的肠溶包衣的效果。而且，′148专利公开了使用有限数量的增塑剂，其不是必需的，也不是用于成膜和特殊感觉性质最优选的。例如，′148专利没有记载有关癸二酸二丁酯和中链甘油三酸酯(也称为分馏的椰子油)的用途。尽管现有技术已经提供了一些改进，但其继续需要改善肠溶包衣系统。本专利技术符合这一需要。专利技术简述本专利技术的一个主题是制备肠溶包衣系统，其具有广泛的调节接受性(regulatory acceptance)，且能以较高生产方法施用于口服摄取基质。根据这一和其它的主题，本专利技术一个优选的方面包括肠溶包衣系统，该系统包含乙基纤维素水性分散体和基本上胃不溶性孔形成剂(pore former)(即，在胃中pH为约1下不溶)。在本专利技术优选的一个方面，膜包衣系统的纤维素部分通过包含Surelease来提供，Surelease为Colorcon，West Point，PA的一种产品，其为包含乙基纤维素水性分散体和增塑剂的配制的产品。优选的基本上胃不溶性孔形成剂为海藻酸钠。本专利技术的另外方面包括制备本文描述的膜包衣系统的方法，以及用本专利技术的肠溶衣系统包衣的口服摄取基质(片、胶囊形片等)。专利技术详述a)分散体的乙基纤维素部分根据本专利技术的第一个方面，提供包含乙基纤维素分散体和基本上胃不溶性孔形成剂的肠溶包衣系统。本专利技术的乙基纤维素分散体包括乙基纤维素，其在乳化剂例如油酸铵的帮助下均匀地分散在水中，乙基纤维素的粒径范围为亚微米至微米，通常范围为约0.1至10微米。乙基纤维素分散体可任选地和优选地包含增塑剂例如癸二酸二丁酯或中链甘油三酸酯。这样的乙基纤维素分散体可以根据US专利No.4,502,888来制备，本文将其引入作为参考。一种这样的乙基纤维素分散体产品可根据在本专利中公开的方法制备，其商品名为Surelease，售自Colorcon of West Point，PA。根据该实施方案，乙基纤维素颗粒与油酸和增塑剂混合，然后挤压并熔化。之后，于减压下在高剪切混合装置中，将熔化的增塑的乙基纤维素直接乳化于氨水中。油酸铵在原位(in situ)形成，用于稳定和形成增塑的乙基纤维素颗粒分散体。然后，另外加入纯净水，得到最终固体物质。也可参见U.S专利No.4,123,403，将其引入本文作为参考。在本专利技术的另一方面，乙基纤维素分散体还可通过如下方式制备先将乙基纤维素溶于水不混溶的有机溶剂中，在水中使有机溶液乳化，任选地借助于添加剂，和从混悬液中除去有机溶剂。该方法详细描述于美国专利No.4,330,338，将其引入本文作为参考。一种这样的产品是根据在该专利中描述的方法制备的，商品名为AquacoatECD，售自FMC of Philadelphia，PA。然而，在该制备过程中，掺入到乙基纤维素分散体中的增塑剂不是常规的，所述增塑剂可任选地和优选地在分散体制备完成后加入。用于本专利技术膜包衣系统的非限定性的适宜增塑剂包括羧酸烷基酯、聚丙二醇、蓖麻油、分馏的椰子油、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋汀、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯或其混合物。优选地，增塑剂为癸二酸二丁酯、中链甘油三酸酯例如分馏的椰子油或其混合物。增塑剂的存在量可以为最多占本专利技术膜包衣系统中乙基纤维素含量的约30％。优选地，增塑剂的存在量为膜包衣系统中乙基纤维素含量的约10％至约25％，更优选地为约10％至约25％。包括在本专利技术的膜包衣系统中的乙基纤维素的含量主要取决于选择的类型，但为了阐述而不是限定的目的，乙基纤维素的浓度通常为约5％至30％，最优选7.5％至20％。b)胃不溶性孔形成剂包括在本专利技术的膜包衣系统中的胃不溶性孔形成剂可以是任意本领域已知的可以与乙基纤维素分散体相容使用的形成孔的化学种类，其基本上在低于约3的pH下不溶，但是在高于约5的pH下易溶。优选地，胃不溶性孔形成剂为海藻酸钠。另外的或除了海藻酸钠之外，本专利技术的膜包衣系统还可包括海藻酸或其它藻酸盐，例如海藻酸钾或其它脱质子化海藻酸和单价阳离子形成的盐。优选的的是，低粘度级的海藻酸钠，尤其是在1％水性溶液中溶液粘度低于约100厘泊的那些。特别优选的是KeltoneLVCR和ManucolLB低粘度海藻酸钠级，售自ISP。包括在本专利技术的膜包衣系统中的胃不溶性孔形成剂的含量将主要取决于选择的胃不溶性孔形成剂，但为了阐述而不是限定的目的，海藻酸钠浓度通常为约0.5至10％，，优选为约1.0至5.0％，最优选含量为约1.5-3.5％。c)乙基纤维素胃不溶性孔形成剂的比例在本专利技术最优选的方面，膜包衣系统中乙基纤维素与胃不溶性孔形成剂的比例范围为约1∶1至约10∶1。在优选的方面，比例为约3.5∶1至约6∶1，然而在更优选的方面，其为约4.25∶1。如前所述，优选的胃不溶性孔形成剂为海藻酸钠，优选的乙基纤维素分散体的来源为Surelease。一个包含这两个组分的本专利技术的膜包衣系统的实例将实质上包含的Surelease的非水成分(标称25％固体)与海藻酸钠的优选比例为85∶15(w/w)。由于Surelease的非水成分包括约75％的乙基纤维素，乙基纤维素与海藻酸钠的优选比例为63.75∶15或约4.25∶1(w/w)。为了描述的目的，“固体”指所有的非水成分，包括可能的增塑剂，当纯净时以液体状态存在。d)优选的分散体固体水平Surelease为供应25％固体的分散体，而且在本专利技术中，将其与包含适宜量海藻酸钠的水性溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
肠溶膜包衣系统，包含乙基纤维素分散体和基本上胃不溶性孔形成剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：库特A菲格利，西蒙塔斯克，劳伦斯马丁，
申请(专利权)人：BPSI控股公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]