一种（Ｓ）－α，α－二含氟芳基－２－吡咯烷甲醇衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种新型（Ｓ）－α，α－二含氟芳基－２－吡咯烷甲醇衍生物的手性催化剂，并提供其制备方法和在不对称反应中的应用。本发明专利技术采用氨基被保护的Ｎ－取代－２吡咯烷甲酸甲酯与格式试剂反应，然后脱去保护基，与烷基氯硅烷反应制得（Ｓ）－α，α－二含氟芳基－２－吡咯烷甲醇衍生物。本发明专利技术的有益效果在于：含氟芳基吡咯烷甲醇衍生物手性催化剂与其他芳基吡咯烷甲醇衍生物手性催化剂相比，不仅增强了催化剂的Ｎ上活性，提高催化作用，同时增加了底物与催化剂的氢键提高底物立体选择性反应，并且拓宽底物应用范围。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新型GS)-a,a-二含氟芳基-2-吡咯垸甲醇衍生物手 性催化剂，及其制备方法，和在不对称反应中的应用。(二)
技术介绍
手性(Chirality)是生命本质属性之一。生命活动必需的生物大分 子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全部具有手性，这些大分子 在体内往往具有重要的生理功能。目前所用的药物多为低于50个原子 组成的有机小分子，很大一部分具有手性，它们的药理作用是通过与 体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。绝大多数的 药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活 性。因此不对称合成就起到相当在重要作用，而在不对称合成过 程中的关键在于手性催化剂，到目前为止，人们对手性过渡金属催化 剂的研究最为深入，尤其是在工业上的应用，也最广泛、最成功，但 手性过渡金属催化剂催化也存在一些显著的缺点，如催化剂造价昂 贵、反应条件苛刻、环境污染、催化剂不易回收等。与手性过渡金属催化剂相比，最近几年发展起来的手性有机小分 子催化剂却有着自己独特的优势，比如不含金属、制备容易、价格低 廉、反应条件温和、稳定性好、环境友好等，因此对手性有机小分子 催化剂的研究受到人们越来越多的重视。脯氨酸就是这稀少群体的一员，最近，其高效性特别是在縮合反应、Mannich反应、胺化反应等的立体选择性高，脯氨酸被称为万能催化剂。常见的以丄-脯氨酸为底物，得到的手性衍生物催化剂有很多种。但是脯氨酸本身的缺陷一些缺陷使得在一些反应中受到限制，后来研究发现光学纯a,a-芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物是一个良好的手性催化剂(如式I所示)，广泛用于不对称合成。如醛酮的a,Y位官能化反应、羟醛縮合反应、-Michael加成反应、环氧化反应、醛酮以及不饱和酯双键还原反应、Mannich反应、周环反应及其在domino反应等反应中都有着广泛的应用。HAr=Ph,3,5-(CF3)rPhR= TMS, TES, HI
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一类新型的光学纯(6)-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物手性催化剂，并提供其制备方法和在不对称反应中的应用，能提高反应产物的e.e.值并拓展其在底物中使用范围。本专利技术采用的技术方案如下一种如式II所示的(5)-cc,oc-二含氟芳基-2-吡咯垸甲醇衍生物；式II中，所述W为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅垸基；W为3-9氟苯基、3,4，5-三氟苯基或五氟苯基。较为优选的，R'为三甲基硅基；W为3,4,5-三氟苯基。本专利技术提供一种制备如式II所示的③-a,ot-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物的中间体，所述的中间体为如式III所示的CS)-ct,a-二含氟芳基-2-吡咯垸甲醇，式m中，W为3-氟苯基、3,4，5-三氟苯基或五氟苯基s . 以式III所示的0S)-(x，a-二含氟芳基-2-吡咯垸甲醇为中间体，本专利技术提供一种制备如式II所示的(5)-a,a-二含氟芳基-2-吡咯垸甲醇衍生物的方法，所述的方法为如式ni所示的(5)-a,ci-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇溶于有机溶剂A，加入有机胺类化合物，0 5'C温度下搅拌，滴加如式IV所示的垸基氯硅烷，搅拌反应，TLC检测至反应完全，反应液后处理得到如式II所示的(5)-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物；所述的有机溶剂A为二氯甲垸、氯仿、或乙酸乙酯；所述(S)-a,a-二含氟芳基-2-吡咯垸甲醇、垸基氯硅垸、有机胺类化合物的物质的量比为1: 1 2: 1 2;所述的烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷;所述的有机胺类化合物为三乙胺、二乙胺或三叔丁基胺，优选为三乙胺；(R3SiClIV式IV中，Ri为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅烷基。所述有机溶剂A的用量以CS)-a,a-二含氟芳基-2-吡咯垸甲醇的物质的量i十为l~2ml/mmol。所述的反应液后处理方法为反应液加入饱和氯化铵溶液，调节pH值为7 8，然后用有机溶剂E萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤、干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物以石油醚和乙酸乙酯的体积比为4 8: 1的混合溶液为洗脱剂，进行柱层析分离得到OS)-oi,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物；所述有机溶剂E为氯仿、二氯甲垸或乙酸乙酯，优选为二氯甲烷。本专利技术提供如式III所示的CS)-ot,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇的制备方法，所述的方法包括以下步骤(1) 0 5'C温度下，如式V所示的N-取代-2-吡咯垸甲酸甲酯滴加入格氏试剂R2MgX中，X为卤素，R2为3-氟苯基、3,4,5-三氟苯基或五氟苯基；然后加热至10-40。C，反应3-10小时，反应结束后冷却至0 5。C，加入稀盐酸溶液搅拌反应完全，过滤，滤液静置分层，取有机层，将水层用有机溶剂B萃取，合并有机相，洗涤、干燥后减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物用重结晶溶剂重结晶得如式VI所示的(5)-N-取代-a,cc-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述式V中，RS为苄基或叔丁基羰基；所述N-取代-2-吡咯烷甲酸甲酯和格氏试剂RSMgX的物质的量比为1: 2 3;所述有机溶剂B为乙酸乙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述重结晶溶剂为乙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或石油醚；(2)步骤(1)得到的CS)-N-取代-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇进行脱保护基反应得到如式III所示的CS)-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述稀盐酸溶液的质量分数为5 10wt。/。,用于淬灭过量的格式试剂，根据格氏试剂的过量情况确定用量，通常用量为稀盐酸溶液中HC1的物质的量为含氟溴苯^X (制备格氏试剂时使用的原料)物质的量的30%。所述重结晶溶剂优选为乙醇或乙酸乙酯。所述步骤(2)中，W为苄基时，所述的脱保护基反应为(5>N-节基-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇溶于质子性溶剂，在钯碳催化剂作用下、氢气保护下，室温搅拌反应2 4小时，反应结束后过滤，取滤液减压蒸馏除去溶剂，得如式III所示的(5)-a，a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；钯碳催化剂与0S)-N-苄基-a,a-二含氟芳基-2-吡咯垸的质量比为0.1:1;所述钯碳催化剂中钯的负载量为10 wt%。所述质子性溶剂的用量以0S)-N-苄基-a,a-二含氟芳基-2-吡咯垸甲醇的物质的量计为2~4ml/mmol。所述钯碳催化剂的质量为(。-N-苄基-a,(x-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇质量的10%。所述步骤(2)中，RS为叔丁基羰基，所述的脱保护基反应为(5)-N-叔丁基羰基-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇溶于有机溶剂C，与饱和氯化氢水溶液搅拌反应或在0 5。C温度下与三氟乙酸搅拌反应，TLC检测至反应完全，过滤，取滤饼得到成盐产物，用无机碱溶液调节pH值为7~8，然后加入有机溶剂D萃取，所述的有机溶剂D的用量推荐为滤液体积的3 5倍，取有机层洗涤、干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物以石油醚和乙酸乙酯的体积比为4~8: 1的混合溶液为洗脱剂，柱层析分离得如式III所示的(5)-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇;所述CS)-N-叔丁基羰基-a，ct-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇与饱和氯化氢水溶液中的氯化氢或三氟乙酸的物质的量比为1: 5~1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式Ⅱ所示的（Ｓ）－α，α－二含氟芳基－２－吡咯烷甲醇衍生物；　　＊＊＊　Ⅱ　　式Ⅱ中，所述Ｒ↑［１］为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅烷基；Ｒ↑［２］为３－氟苯基、３，４，５－三氟苯基或五氟苯基。

【技术特征摘要】
1、一种如式II所示的(S)-α，α-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物；式II中，所述R1为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅烷基；R2为3-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或五氟苯基。2、 如权利要求l所述的(5)-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物，其 特征在于所述W为三甲基硅基，W为3，4,5-三氟苯基。3、 一种制备如权利要求1所述的(5)-a，a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍 生物的中间体，所述的中间体为如式III所示的(5>01,(1-二含氟^ 塞:2-吡咯烷甲醇，式III中，W为3-氟苯基、3,4,5-三氟苯基或五氟苯基；4、 一种制备如权利要求卜3之一所述的(5)-a，a-二含氟芳基-2-吡咯垸甲醇衍生物的方法，其特征在于所述的方法为如式III所示的(5>01，01-二含氟芳基-2-吡咯垸甲醇溶于有机溶剂A，加入有机胺类化合物， 0 5。C温度下搅拌，滴加如式IV所示的垸基氯硅垸，搅拌反应，TLC 检测至反应完全，反应液后处理得到如式II所示的(6)-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇衍生物；所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、或乙酸乙酯；所述(5)-oc,a-二含氟芳基-2-吡咯垸甲醇、烷基氯硅烷、有机胺类化合物的物质的量比为1: 1~2: 1 2;所述的有机胺类化合物为三乙胺、二乙胺或三叔丁胺； <formula>formula see original document page 3</formula>式IV中，W为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅烷基。5、如权利要求4所述的方法，其特征在于所述如式111所示的(5>01,01-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇的制备方法包括以下步骤(1) 0 5。C温 度下，如式V所示的(5)-N-取代-2-吡咯烷甲酸甲酯滴加入格氏试剂 !^MgX中，X为卤素，W为3-氟苯基、3,4,5-三氟苯基或五氟苯基； 然后加热至10-40°C，反应3-10小时，反应结束后冷却至0 5'C，加 入稀盐酸溶液搅拌反应完全，过滤，滤液静置分层，取有机层，将水 层用有机溶剂B萃取，合并有机相，洗涤、干燥后减压蒸馏除去有机 溶剂，剩余物用重结晶溶剂重结晶得如式VI所示的GS)-N-取代-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述式V中，W为苄基或叔丁基羰基； 所述N-取代-2-吡咯烷甲酸甲酯和格氏试剂R2MgX的物质的量比为 1: 2~3;所述有机溶剂B为乙酸乙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述重结晶溶剂为乙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或石 油醚；(2)步骤(1)得到的(5)-N-取代-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲 醇进行脱保护基反应得到如式III所示的(5)-a，a-二含氟芳基-2-吡咯垸 甲醇；6、 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，W为苄 基，所述的脱保护基反应为(5)-N-,基-oi,a-二含氟芳基-2-吡咯垸甲 醇溶于质子性溶剂，在钯碳催化剂作用、氢气保护下，室温搅拌反应 2~4小时，反应结束后过滤，取滤液减压蒸馏除去溶剂，得如式III 所示的CS)-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇；所述质子性溶剂为甲醇、 乙醇或异丙醇，所述钯碳催化剂中钯负载量为10wt%，钯碳催化剂与 (5)-N-苄基-ct,a-二含氟芳基-2-吡咯烷的质量比为0.1:1 。7、 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，W为 叔丁基羰基，所述的脱保护基反应为CS)-N-叔丁基羰基-a,a-二含氟 芳基-2-妣咯烷甲醇溶于有机溶剂C，与饱和氯化氢水溶液搅拌反应或 在0 5'C温度下与三氟乙酸搅拌反应，TLC检测至反应完全，过滤， 取滤饼得到成盐产物，用无机碱溶液调节pH值为7 8，然后加入有 机溶剂D萃取，取有机层洗漆、干燥后减压蒸馏除去溶剂，剩余物 以石油醚和乙酸乙酯的体积比为4~8: 1的混合溶液为洗脱剂，柱层 析分离得如式111所示的(5)-01,01-二含氟芳基-2-吡咯垸甲醇;所述(5)^-叔丁基羰基-a,a-二含氟芳基-2-吡咯烷甲醇与饱和氯化氢水溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞传明，郑飞，苏为科，钟为慧，叶海伟，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]