5-(取代甲基)-2,3-吡啶二羧酸化合物的制备方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供具有如右结构式的５－（取代甲基）－２，３－吡啶二羧酸化合物的制备方法，其中Ｚ和Ｚ↓［１］为氢、Ａ为Ｏ，Ｒ↓［７］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术专利申请是专利技术专利申请CN93105332.3的分案申请。本专利技术属于有机化学领域，涉及取代甲基吡啶二羧酸化合物的合成。美国专利No.5,064,842；5,137,889；5,063,237和5,034,395公开了某些具有药物活性的二氯吡啶衍生物。美国专利No.5,125,961描述了在3位上有异噁唑基的取代吡啶除草剂。欧洲专利申请No.0 299 362公开了从烯酮化合物和氨基二酯化合物制备吡啶2，3二羧酸的方法。欧洲专利申请No.0 461 401公开了从二氯马来酸二烷酯制备吡啶-2，3-二羧酸二烷酯及其衍生物的方法。本专利技术的一个目的是提供在高纯度5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类的制备上有用的中间体5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物。本专利技术的还有一个目的是提供制备5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物的方法，和从5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物制备5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类化合物的方法。本专利技术涉及分子式I的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物 其中Z为氢或卤素；Z1为氢、卤素、氰基或硝基；X为Cl、Br、I或R3SO3；R3为C1-C4烷基或可任意选择地由1-3个C1-C4烷氧基类、C1-C4烷基类、硝基、氰基或卤原子取代的苯基；Y和Y1为各自独立的OR4、NR4R5或连在一起时(即YY1)为-O-，-S-或-NR6-；R4和R5为各自独立的氢，可任意选择地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基；R6为氢或C1-C4烷基；Q为 ；或 R、R1和R2为各自独立的C1-C4烷基，以及当连接在一起时，R和R1可形成五元或六元环，其中RR1以下式代表-(CH2)n-，可任意选择地被O、S或NR10间断，n为整数3、4或5，假如R2为C1-C4烷基；Z2为O、S或NR10；R10为C1-C4烷基；以及R11和R12为各自独立的氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。本专利技术还涉及制备高纯度式I类化合物的有效方法及这些化合物在制备高纯度式II所示5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类化合物的方法中的应用。 迹；最后由这些轨迹计算出精子运动的各项参数。这便是精子自动检测的基本过程，将这一过程表示为框图的形式如附图说明图1。精子检测的算法从图1中可知本装置对精子运动的检测主要包括以下四个部分，即图象的拍摄(获取)和存储，精子的识别，关联运算和运动参数计算。其基本的原理是通过一系列有序图象来描述实际精子的运动情况，如图2所示。图2所示连续图象1-4表示了精子A和精子B的运动情况，从图1-4的迭加结果可以更清楚地看到这一点。精子的识别从图2中可以看到，利用连续图象判断精子的运动情况，首先的关键应当是能否从图象中识别出精子A和精子B，这属于计算机模式识别问题。对这个问题的解决要涉及到图象的去噪声处理、图象的二值化(去背景)处理和图象中精子特征的提取和匹配(模式识别)等几个问题。其关系框图如图3所示。局部背景的计算我们所要处理的是显微镜下的精子运动图象，由于精子的运动样本溶液中杂质的存在和实际光路中不均匀因素的影响，使得记录到的图象呈现出背景明暗不一致的现象。因此对所获取的整幅图象采用一个统一的阈值进行去背景处理就变得十分困难了，往往是某一个具体的阈值仅能够实现一部分图象背景的良好分离。针对这一问题，我们采用了动态阈值的方法，对图象进行动态二值化处理。即根据局部图象内部的平均值，来计算我们所需的阈值，使得二值化阈值随局部灰度的变化而变化，这样就可以使整个的图象都能够实现精子与背景的良好分离。具体计算局部背景平均值的方法是将现有的256×256图象分割成16×16或8×8象素的小块图象，对每一小块的图象计算其灰度的平均值U 其中Ui(k，1)为第i块子图象块内第(k，1)象素的灰度值，Ui为第i块子图象的平均象素灰度值。根据Ui的大小，我们就可以确定对应第i块子图象块的二值化阈值大小。流程I 上述方法对于下述式I化合物类的制备特别有效，这些化合物中Z为氢；Z1为氢；X为Cl或Br；Y和Y1为各自独立的OR4；R4为C1-C4烷基；以及R、R1和R2为各自独立的甲基或乙基，或若无R2，R和R1与它们所连的氮原子连接在一起形成吡啶环。用本专利技术的方法所制备的较佳的式I化合物为〔(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基〕三甲基溴化铵，二甲酯；〔(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基〕三甲基溴化铵，二乙酯；〔(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基〕吡啶鎓溴化物，二甲酯；1-〔(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基〕-4-甲基吡啶鎓溴化物，二甲酯；1-〔(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基〕吡嗪鎓溴化物，二甲酯；1-〔(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基〕哒嗪鎓溴化物，二甲酯；1-〔(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基〕喹啉鎓溴化物，二甲酯；1-〔(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基〕异喹啉鎓溴化物，二甲酯；3-〔(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基〕-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物，二甲酯；3-〔(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基〕-4-甲基噻唑鎓溴化物，二甲酯；及1-〔(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基〕-3-甲基咪唑鎓溴化物，二甲酯；及1-〔(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基〕苯并噻唑鎓溴化物，二甲酯。通过过滤或者用水提取，可分离出高纯度的式I类化合物。可用于本专利技术方法的胺类是烷胺，可任选地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的5-6元饱和和5-14元不饱和杂环胺。较佳的胺类是C1-C4三烷胺、5或6元饱和杂环胺和5-14元不饱和杂环胺，其中杂环系统含1-3个氮原子，并在杂环系统上可任意地含有硫或氧。更佳的胺类包括烷胺类，三甲胺和三乙胺；饱和杂环胺类，包括吡啶类、甲基吡啶类、吡嗪类、哒嗪类、三嗪类、喹啉类、异喹啉类、咪唑类、苯并噻唑类和苯并咪唑类，它们可任意地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；及不饱和杂环胺类，如吡咯烷类、哌啶类、哌嗪类、吗啉类、噻唑烷类和硫吗啉类。卤化剂的用量取决于反应方式(批量对连续)和用于回收未反应起始物质的再循环步骤。典型地，批量反应使用约0.3-0.8摩尔当量卤化剂，而在连续反应中，开始只需较少摩尔当量的卤化剂。可用于本专利技术方法的卤化剂包括N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙酰脲、溴、氯、叔丁基次氯酸盐、磺酰氯、磺酰溴、N-氯代琥珀酰亚胺等。较佳的卤化剂为氯、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴5，5-二甲基乙内酰脲和磺酰氯。适用于本专利技术方法的基团引发剂包括2，2′-偶氮二异丁腈、2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)、1，1′-偶氮二(环己腈)〔1，1′-azobis(cyclohex-anecarbonitrile)〕，有机和无机过氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有如下结构式的５－（取代甲基）－２，３－吡啶二羧酸化合物的方法 ＊＊＊ 其中Ｚ为氢； Ｚ↓［１］为氢； Ａ为Ｏ；以及 Ｒ↓［７］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基， 该方法的特征在于： 在有机溶剂存在下，将具有如下结构式的５，６－二取代－３－吡啶甲基卤化铵化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｚ为氢； Ｚ↓［１］为氢； Ｘ为Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ； Ｙ和Ｙ↓［１］各自独立地为ＯＲ↓［４］； Ｒ↓［４］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｑ为 ＊＊＊ Ｒ↓［１］、Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基， Ｚ↓［２］为Ｓ或ＮＲ↓［１０］； Ｒ↓［１０］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；以及 Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］各自独立地为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，当连接在一起时，Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］可形成饱和或不饱和的六元环， 与至少１．０摩尔当量具有如下结构式的醇盐化合物反应 Ｒ↓［７］Ａ↑［－］Ｍ↑［＋］ 其中Ｒ↓［７］和Ａ如上所述，Ｍ为碱金属，生成第一混合物，将所述第一混合物进一步与至少２．０摩尔当量碱水反应，生成第二混合物，用酸将所述第二混合物的ｐＨ值调节到２．５以下，生成５－（取代甲基）－２，３－吡啶二羧酸化合物。...

【技术特征摘要】
US 1992-10-14 07/9607491.制备具有如下结构式的5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物的方法其中Z为氢；Z1为氢；A为O；以及R7为C1-C4烷基，该方法的特征在于在有机溶剂存在下，将具有如下结构式的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物其中Z为氢；Z1为氢；X为Cl、Br或I；Y和Y1各自独立地为OR4；R4为氢或C1-C4烷基；Q为R1、R1和R2各自独立地为C1-C4烷基，Z2为S或NR10；R10为C1-C4烷基；以及R11和R12各自独立地为氢或C1-C4烷基，当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的六元环，与至少1.0摩尔当量具有如下结构式的醇盐化合物反应R7A-M+其中R7和A如上所述，M为碱金属，生成第一混合物，将所述第一混合物进一步与至少2.0摩尔当量碱水反应，生成第二混合物，用酸将所述第二混合物的pH值调节到2.5以下，生成5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物。2.按权利要求1所述的方法，其中碱水选自氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液；酸选自硫酸和盐酸；有机溶剂为R7OH醇，其中R7如权利要求1所述；第一混合物的温度为约20℃-110℃，第二混合物的温度为约20℃-120℃。3.按权利要求2所述的方法，其中R7OH醇选自甲醇和乙醇。4.按权利要求1所述的方法，其中Z为氢；Z1为氢；A为O；R7为C1-C4烷基；X为Cl或Br；Y和Y1各自独立地为OR4；R4为C1-C4烷基；Q为R、R1和R2各自独立地为甲基或乙基；及R11和R12各自独立地为氢或C1-C4烷基，当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和六元环。5.按权利要求4所述的方法，其中5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物为5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸。6.制备具有如下结构式的化合物5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸的方法其中Z为氢；Z1为氢；A为O；以及R7为C1-C4烷基，该方法的特征在于在第一溶剂中，可选择地在基团引发剂的存在下，将具有如下结构式的5-甲基-2，3-吡啶二羧酸化合物其中Z为氢；Z1为氢；Y和Y1各自独立地为OR4；R4为氢或C1-C4烷基，与卤化剂反应，生成含具有如下结构式的化合物的第一混合物其中Z、Z1、Y和Y...

【专利技术属性】
技术研发人员：亨利李斯特朗，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]