【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗血管生成活性的肽以及包含所述肽的药物组合物，所述肽可用于治疗血管生成相关的病症，例如如癌症、慢性炎症和新血管形成病症。
技术介绍
1、血管生成是血管形成的复杂过程。该过程涉及生物化学事件和细胞事件二者，包括(i)通过血管生成刺激来活化内皮细胞(endothelial cell，ec)；(ii)胞外基质降解，活化的ec侵入到周围组织中，并迁移至血管生成刺激的源头；以及(iii)ec增殖并分化以形成新的血管。
2、血管生成的控制是涉及血管生成刺激物和抑制物的高度调节过程。在人和健康动物中，血管生成发生在特定和有限的情况中。例如，血管生成通常在以下观察到：胎儿和胚胎发育中，正常组织和器官的发育和生长中，伤口愈合中，以及黄体、子宫内膜和胎盘的形成中。
3、在某些疾病中，血管生成的控制受到损害，并因此发生所谓的病理性血管生成，即，形成支持病理状态的过量或不需要的血管，并且在许多情况下导致与这些疾病相关的细胞和/或组织损伤。
4、病理性血管生成在肿瘤形成中发挥重要作用，因为肿瘤需要血管来提供营养和氧并除去细胞废物。同时，肿瘤中血管的形成使癌细胞进入血流并在全身循环，从而产生转移。
5、肿瘤(其中血管生成是重要的)包括实体瘤以及良性肿瘤例如听神经瘤、神经纤维瘤、沙眼和化脓性肉芽肿。病理性血管生成还与某些血癌(例如白血病)以及骨髓的多种急性或慢性肿瘤性疾病相关。
6、病理性血管生成在多种慢性炎性疾病(例如炎性肠病、银屑病、结节病和类风湿性关节炎)中也发挥重要作用。在
7、正常和病理性二者的血管生成需要一种或更多种血管生成因子的作用。这样的因子包括例如血管生成蛋白(angiogenin，ang)、血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor，vegf-血管内皮生长因子)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblastgrowth factor，bfgf)、酸性成纤维细胞生长因子(acidic fibroblast growth factor，afgf)、表皮生长因子(epidermal growth factor，egf)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosisfactor-alpha，tnf-α)、肿瘤生长因子-α(tumor growth factor-alpha，tgf-α)和肿瘤生长因子-β(tumor growth factor-beta，tgf-β)。
8、血管生成在大量血管生成相关疾病中的中心性促使寻找抗血管生成剂(即阻遏或抑制病理性血管生成的药剂)。
9、已分离或开发了许多抗血管生成剂。其包括软骨衍生因子、血管抑制性类固醇、维生素d的血管抑制性类似物、血管抑素、内皮抑素和verostatin。
10、存在许多不同类别的抗血管生成剂，其通过示例的方式包括抑制生长因子作用的药剂、抗侵袭剂和血管破坏剂。
11、抑制生长因子的作用的药剂包括：
12、(i)受体拮抗剂，例如，抗vegf受体抗体，如ca 2213833中所述的)；
13、(ii)蛋白激酶c抑制剂；
14、(iii)酪氨酸激酶抑制剂，例如，vegf受体酪氨酸激酶抑制剂，如wo 96/40116中所述的)；
15、(iv)tie-1和/或tie 2受体信号传导的调节剂；以及
16、(v)蛋白质表达的抑制剂，例如，vegf表达的抑制剂，如us4987071中所述的)。
17、抗侵袭剂包括：
18、(i)基质金属蛋白酶抑制剂，例如，普啉司他(prinomastat)(us5753653)、伊洛马司他(ilomastat)(wo 92/9556)、马立马司他(marimastat)(wo 94/2447)和巴马司他(batimastat)(wo 90/5719)，
19、(ii)尿激酶纤溶酶原激活物受体拮抗剂，例如，wo96/40747和wo 2000/001802中所述的化合物，以及
20、(iii)尿激酶纤溶酶原激活物抑制剂，例如，wo 2000/005245中所述的化合物。
21、血管破坏剂包括康普瑞汀(combretastatin)(us4996237)以及wo 99/02166和wo00/40529中所述的化合物。
22、已知的抗血管生成剂包括抗血管生成肽，例如ep1640382a1，ep1668129a1，ep1786451a2，ep1799716a1，ep1812030a2，ep1951750a2，ep3209683a1，ep3621597a1中所述的那些。
23、wo2004/031220公开了具有序列dryynlrsk(seq id no.6)的肿瘤靶向肽，其直接或间接与至少一种效应单元偶联以用于治疗癌症或癌症相关疾病，例如选自上皮癌、肉瘤、黑素瘤或转移瘤的实体瘤。
24、wo2008/085828公开了具有携带“cxc”基序的序列gdrycl的肽，其为g-x(3)-cl，可用于调节细胞、组织或器官中的血管形成。
25、wo00/63236公开了具有序列drylkfrpv的肽，其能够通过在黑素瘤周围形成肽相关底物的物理屏障来调节靶细胞对底物的黏附，特别是抑制黑素瘤细胞附着，从而阻止其转移。
技术实现思路
1、本申请人面临的问题是寻找用于治疗与病理性血管生成相关的疾病的新的肽。
2、人疱疹病毒6(human herpesvirus 6，hhv-6)是在人群体中高度流行的β-疱疹病毒。hhv-6包含两个公认的种类(hhv-6a和hhv-6b)。hhv-6a/b显示出高基因组同源性并具有u94基因。u94在病毒生命周期和相关疾病方面具有关键功能，在病毒复制、整合和再激活方面具有已证实或推定的作用。在自然感染期间，u94引发免疫应答，并且抗u94应答的普遍性和程度与特定疾病相关。特别地，u94可在细胞水平上完全模拟病毒的一些作用，包括抑制细胞迁移、诱导细胞因子和hla-g表达以及抑制血管生成，从而支持u94在hhv-6相关疾病的发生方面的直接作用(caselli e.，et al.，“the u94 gene of human herpesvirus 6：anarrative review of its role and potential functions,”cells.2020 dec；9(12)：2608)。
3、基于这些观察，本申请人假设由u94基因表达的病毒蛋白质中一定有一部分具有抗血管生成活性，并启动了深入的研究和开发以鉴定该部分。
4、由u94基因表达的病毒蛋白质是如在图6中所示的490个氨基酸的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.长度等于或小于5个氨基酸的肽或其衍生物，所述肽或其衍生物包含：序列DKY，优选XDKY(SEQ ID No.7)或DKYX(SEQ ID No.8)，或者序列DRY，优选XDRY(SEQ ID No.9)或DRYX(SEQ ID No.10)，其中X是任意氨基酸，所述肽或其衍生物用作药物。
2.根据权利要求1所述的肽，其用于治疗由病理性血管生成引起的病症。
3.根据权利要求2所述应用的肽，其中所述由病理性血管生成引起的病症选自肿瘤、慢性炎症和新血管形成病症。
4.根据权利要求1至3中任一项所述应用的肽，其中所述肽的长度等于3或4个氨基酸。
5.根据权利要求1至3中任一项所述应用的肽，其中所述衍生物是其中N端和/或C端被有机化合物化学修饰或保护的肽，所述有机化合物选自磷酰基(PO32-)、糖基、酰基、烷基、羧基、胺、生物素、泛素。
6.药物组合物，所述药物组合物包含(a)长度等于或小于5个氨基酸的肽或其衍生物以及(b)至少一种可药用赋形剂，所述肽或其衍生物包含：序列DKY，优选XDKY(SEQ ID No.7)或DKY
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含按重量计0.0001％至20％的量的所述肽或其衍生物，优选按重量计0.0001％至15％的量的所述肽或其衍生物。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于经口、肠胃外、吸入(喷雾剂、散剂或气雾剂)、表面、经直肠、经鼻、经颊、经阴道施用或通过植入装置。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述组合物还包含抗肿瘤剂，优选选自(i)生物碱、(ii)烷化剂、(iii)抗生素及类似物、(iv)抗代谢剂、(v)免疫调节剂、(vi)铂复合物以及(vii)抗肿瘤激素或类似物。
10.长度等于或小于5个氨基酸的肽或其衍生物，所述肽或其衍生物包含：序列DKY，优选XDKY(SEQ ID No.7)或DKYX(SEQ ID No.8)，
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.长度等于或小于5个氨基酸的肽或其衍生物，所述肽或其衍生物包含：序列dky，优选xdky(seq id no.7)或dkyx(seq id no.8)，或者序列dry，优选xdry(seq id no.9)或dryx(seq id no.10)，其中x是任意氨基酸，所述肽或其衍生物用作药物。
2.根据权利要求1所述的肽，其用于治疗由病理性血管生成引起的病症。
3.根据权利要求2所述应用的肽，其中所述由病理性血管生成引起的病症选自肿瘤、慢性炎症和新血管形成病症。
4.根据权利要求1至3中任一项所述应用的肽，其中所述肽的长度等于3或4个氨基酸。
5.根据权利要求1至3中任一项所述应用的肽，其中所述衍生物是其中n端和/或c端被有机化合物化学修饰或保护的肽，所述有机化合物选自磷酰基(po32-)、糖基、酰基、烷基、羧基、胺、生物素、泛素。
6.药物组合物，所述药物组合物包含(a)长度等于或小于5个氨基酸的肽或其衍生物以及(b)至少一种可药用赋形剂，所述肽或其衍生物包含：序列dky，...
【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰切斯卡·卡库里，阿纳尔多·卡鲁索，
申请(专利权)人：谢龙科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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