【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种吡啶酮类化合物衍生物，以及作为腺苷a2a受体(a2ar)抑制剂的用途，这类化合物具有腺苷a2ar抑制活性，有望用于制备预防或治疗与a2ar有关的疾病的药物。
技术介绍
1、腺苷作为内源性嘌呤核苷参与诸多的生理和病理过程：它是合成腺苷三磷酸(atp)的必须前体、储存细胞能量的主要分子、合成核苷酸的重要代谢中间体。自1983年，四类亚型的腺苷受体(a1r、a2ar、a2br和a3r)被克隆出来，胞外的腺苷正是通过调控这四类受体而发挥作用。腺苷受体(adenosine receptor，ar)属于一类g蛋白偶联受体(gpcr)，在体内分布广泛且发挥着不同作用，包括：血管舒张和缺血再灌注、血管生成、心律和循环、睡眠和唤醒、神经退行性疾病、炎症。靶向腺苷受体以期获得临床疗效由来已久也显而易见。腺苷本身作为一种仿制药(商品名adenocard or adenoscan)就在临床上用于治疗室上性心动过速，咖啡因在某些临床情况下也用于早产儿的呼吸暂停，很多临床药物(双嘧达莫、甲氨蝶呤)也很有可能是通过腺苷受体而发挥相应的作用。瑞加德松(商品名lexiscan)被美国fda批准为心肌血流灌注显影剂用以诊断冠状动脉疾病，伊曲茶碱(商品名nouriast)在日本上市用于治疗早期帕金森综合征症状，这些更加证实了a2ar作为药物研发靶点的可能性。
2、在中枢神经系统(cns)中，腺苷是一种有效的内源性神经调节剂，它控制许多神经递质的释放，因此涉及影响运动功能、睡眠、焦虑、疼痛和精神运动活动。大脑中主要的
3、这些运动障碍通常可能是脑部病变的结果。涉及基底神经节导致运动障碍的疾病包括帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症和威尔逊氏病。帕金森氏症的特征是黑质纹状体多巴胺能通路的逐步退化。纹状体多巴胺水平降低是导致运动障碍症状的原因。震颤，僵硬，运动障碍和体位变化是帕金森氏症的四个典型症状，但该疾病还与睡眠障碍，抑郁，焦虑，精神病，痴呆和整体认知能力下降有关(e.g.,jankovic j,et al.,j.neural.neurosurg.psychiatry2008,79:368-376)。尽管可以使用药物减轻症状和/或减慢疾病的进程，帕金森氏症仍是一种进行性且目前无法治愈的疾病，并且没有明确的预防性治疗方法。当前的疗法是基于突触前末梢的多巴胺替代疗法，例如，通过使用多巴胺前体左旋多巴(l-dopa)，直接刺激突触后d2受体或使用b型单胺氧化酶(mao-b)或儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制多巴胺的代谢。尽管l-dopa是治疗帕金森氏病的主要手段，但由于耐受性问题和诸多的不良反应，包括不自主运动和呕吐，且随着持续治疗，这种不良反应会变得越来越严重，对新疗法的需求仍然很高。为此，高度选择性的a2a受体抑制剂已显示出其减轻与神经退行性疾病(如帕金森氏症)相关的运动症状的功效(e.g.,shook and jackson,acs chem.neurosci.2011,2:555-567)。
4、a2a受体抑制剂也可能是成瘾治疗的潜在有用疗法。主要导致成瘾的药物(鸦片，可卡因，乙醇等)直接或间接调节神经元中的多巴胺信号传导，尤其是在伏隔核中。而伏隔核中含有高水平的a2a受体，腺苷信号通路激活显示出药物依赖性的增强，a2a受体抑制剂可减少对成瘾性物质的渴望(e.g.,stephen h,macdonald c,crit.rev.neurobiol.2003,15:235-274)。
5、近年来，癌症免疫治疗赢得学术界、工业界的青睐和各大商业资本的投入，毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)和程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)的免疫药物也接连上市，免疫疗法必将成为继放化疗、靶向治疗之后的又一次革命，并开创肿瘤治疗的新局面。尽管免疫治疗在各类型癌症中取得一定成功，但肿瘤微环境(tumor microenvironment，tme)存在多种代偿性免疫抑制机制，导致免疫疗法的响应率偏低。腺苷信号通路在tme的免疫炎症调控中扮演重要角色，成为下调抗肿瘤免疫的关键负反馈回路。高浓度腺苷是tme的重要标志，激活表达在t淋巴细胞、nk细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上的a2ar，从而抑制免疫细胞的先天性免疫功能和适应性免疫功能。a2ar抑制剂可以阻断腺苷与a2ar结合从而逆转腺苷的免疫抑制作用，作为一种小分子免疫微环境调节剂(当前癌症免疫疗法几乎全是多肽、抗体和细胞药物)，a2ar抑制剂可以激活抗肿瘤免疫，其作为癌症免疫治疗药物开发的潜力和市场价值巨大。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一类化合物作为新颖的腺苷a2a受体(a2ar)抑制剂，具有腺苷a2ar抑制活性，有望用于制备预防或治疗与a2ar有关的疾病的药物。
2、第一个方面，本专利技术提供如下式化学结构通式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
3、
4、x1选自n或c-r1，优选地，x1为n或c-r1，r1选自氢、卤素、c1-3烷基、卤素取代的c1-3烷基、芳基或杂芳基，更优选地，r1选自氢、氟或氯。
5、x2选自n或c-r2，其中r2选自氢、卤素、c1-3烷基、卤素取代的c1-3烷基，优选地，r2为氢、cl或f。
6、y选自o或s。
7、ar选自未取代或具有取代基的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素取代的c1-3烷基、卤素取代的c1-3烷氧基和氰基中的至少一种；优选地，ar为未取代或者具有1-2个取代基的芳基或杂芳基，例如其中r3、r4、r5独立地选自氢、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素取代的c1-3烷基、卤素取代的c1-3烷氧基和氰基中的至少一种，x3为o、s或者nh，例如ar选自更优选地，ar环上未取代，或任意位置有f取代，或具有间位取代基且芳环其他位置未被取代，或具有间位取代基且与其相邻的芳环邻位有小体积取代基；所述间位取代基优选自氰基，甲基，f，cl，甲氧基；所述小体本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.如下式化学结构通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X1为N或C-R1，R1选自氢、氟或氯。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X2为N或C-R2，R2选自氢、氟或氯。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Rb选自氢、氟或氯。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ra选自
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L选自亚甲基或亚乙基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下化合物：
9.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求
...【技术特征摘要】
1.如下式化学结构通式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，x1为n或c-r1，r1选自氢、氟或氯。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，x2为n或c-r2，r2选自氢、氟或氯。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，rb选自氢、氟或氯。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，ra选自
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，ar选自
7.根据权利要求1-6...
【专利技术属性】
技术研发人员：王永辉，卢伟强，祝晨宇，谢琼，迮书茵，周荣辉，杨新宇，王豪杰，刘明耀，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：
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