【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，尤其是涉及一种1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶酶抑制剂及其制备与应用。
技术介绍
1、微生物感染导致的疾病如鼠疫、结核、霍乱等在历史上曾造成巨大的人口衰减。直到抗生素的出现，人类在面对细菌时才真正掌握了主动权。青霉素是最早被发现并用于临床救治细菌感染患者的抗生素，随着时间的推移，越来越多的抗生素被发现，并用于治疗细菌感染性疾病患者。
2、然而，人类在使用抗生素对抗细菌的同时，细菌也通过进化产生了耐药性。研究表明，细菌主要利用两种遗传策略对抗生素进行防御：1.基因突变，通常与抗菌化合物的作用机制有关，随着细菌在进化过程中每次基因突变结果的不断累积，细菌获得了各种耐药基因，也称为“天然耐药”；2.通过水平基因转移获得编码耐药决定因子的外源dna，称为“获得性耐药”。获得性耐药使耐药基因能够在菌株之间转移，从而产生多重耐药，例如印度出现的ndm-1超级耐药肠杆菌。因此，细菌耐药性(antimicrobial resistance，amr)的感染及日益严重已经成为新世纪抗感染治疗的一个新挑战，是当今世界对人类健康和生命的主要威胁。
3、现有的抗生素大多针对细菌生长周期的三个重要方面来发挥抑制作用：细菌细胞壁的合成、核糖体蛋白合成以及dna复制。通过攻击同一组靶标来设计出能够战胜耐药菌的新型抗生素变得越来越困难。因此，面对细菌耐药性问题，我们迫切需要寻找新的抗菌靶点，开发具有抗多重耐药作用机制的抗菌药物。
4、肽脱甲酰基酶(peptide deformylase，pdf)是一种含
5、
6、然而，当前在研的pdf抑制剂存在一个共性问题：拟肽类pdf抑制剂在人体代谢过程中会产生较强的氧化性代谢产物，引起机体的高铁血红蛋白血症。pdf抑制剂的另一个缺点是抗菌谱较窄，虽然pdf在细菌中广泛存在，但由于细菌结构的差异，目前在研的pdf抑制剂绝大部分仅对革兰氏阳性菌有效，对革兰氏阴性菌则几乎无抑制作用。
技术实现思路
1、基于现有的拟肽类pdf抑制剂在人体代谢过程中会产生较强的氧化性代谢产物，引起机体的高铁血红蛋白血症，以及pdf抑制剂绝大部分仅对革兰氏阳性菌有效，对革兰氏阴性菌则几乎无抑制作用的问题，本专利技术提供一种1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶酶抑制剂及其制备与应用。
2、本专利技术针对在研pdf抑制剂存在的共性问题(拟肽类pdf抑制剂在人体代谢过程中会产生较强的氧化性代谢产物，引起机体的高铁血红蛋白血症)进行了研究分析，原因可能是含酰胺键的药物进入人体后，首先会水解成苯氨类衍生物，在肝脏处经由酶代谢之后会产生n-苯基羟胺，而少量的n-苯基羟胺便可将大量血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，使血液里血红蛋白数目减少，引起血氧浓度降低，使机体出现缺氧症状。
3、为了避免出现高铁血红蛋白血症这一不良反应，应该对pdf抑制剂结构进行优化，减少化合物中的酰胺键，避免或大幅减少n-苯基羟胺的产生。
4、本专利技术提供的1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶酶抑制剂为一种含有1,3,4-噻二唑的新型肽脱甲酰基酶抑制剂抗菌药物，该类药物能有效杀除对已有抗生素有耐药性的细菌。与已有pdf抑制剂仅能杀灭革兰氏阳性菌不同，本专利技术提供的1,3,4-噻二唑pdf抑制剂优选化合物对耐药的革兰氏阳性菌及阴性菌均具有良好的杀灭能力。此外，使用1,3,4-噻二唑取代原拟肽类pdf抑制剂中的酰胺键，可以避免苯胺类砌块的使用，从而有效减少或避免代谢物中n-苯基羟胺的生成，降低高铁血红蛋白症的行成。
5、本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
6、本专利技术首先提供一种1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂，结构式如式(1)所示：
7、
8、其中，r1为正丁基或环戊甲基；r2为氢、直链烷烃、环状烷烃、芳环、取代联苯或杂环。
9、在本专利技术的一个实施方式中，r2基团的环状烷烃选自以下结构中的一种：
10、
11、在本专利技术的一个实施方式中，r2基团的直链烷烃选自
12、在本专利技术的一个实施方式中，r2基团的芳环选自以下结构中的一种：
13、
14、在本专利技术的一个实施方式中，r2基团的杂环选自以下结构中的一种：
15、
16、在本专利技术的一个实施方式中，1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂选自以下结构中的一种：
17、
18、本专利技术进一步提供所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
19、s1：化合物1中羧基在缩合剂cdi的作用下与水合肼反应制备得到化合物2(为一种酰肼化合物)；
20、s2：在缩合剂edci、hobt、nmm作用下，化合物2与化合物a(boc保护的l-脯氨酸)中的羧基反应形成化合物3；
21、s3：化合物3在劳森试剂的作用下关环形成化合物4(为一种1,3,4-噻二唑化合物)；
22、s4：化合物4在三氟醋酸和二氯甲烷中反应，得到化合物5；
23、s5：化合物5与化合物b在hatu、dipea作用下缩合得到化合物6；
24、s6：化合物6在三氟醋酸和二氯甲烷中反应，得到化合物7，即所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂；
25、其中，化合物1、化合物2、化合物a、化合物3、化合物4、化合物5、化合物b、化合物6、化合物7的结构以及所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备工艺如下所示：
26、
27、在本专利技术的一个实施方式中，步骤s1中，化合物1与cdi和水合肼的摩尔比为1.0﹕1.1～2.0﹕2.0～5.0，步骤s1的反应温度为0-40℃，反应时间5-24小时。
28、在本专利技术的一个实施方式中，步骤s2中，化合物2与化合物a、edci、hobt、nmm的摩尔比为1.0本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于，结构式如式(1)所示：
2.根据权利要求1所述的一种1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于，R2基团的环状烷烃选自以下结构中的一种：
3.根据权利要求1所述的一种1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于，1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂选自以下结构中的一种：
4.权利要求1-3中任一项所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于，
6.权利要求1-3中任一项所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂药学上可接受的盐或溶剂合物。
7.权利要求1-3中任一项所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备抑制细菌的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备抑制耐药细菌
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备抑制革兰氏阳性耐药菌或革兰氏阴性耐药菌的药物中的应用。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂、其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备抑制耐药鲍曼不动杆菌的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于，结构式如式(1)所示：
2.根据权利要求1所述的一种1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于，r2基团的环状烷烃选自以下结构中的一种：
3.根据权利要求1所述的一种1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于，1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂选自以下结构中的一种：
4.权利要求1-3中任一项所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于，
6.权利要求1-3中任一项所述1,3,4-噻二唑类肽脱甲酰基酶抑制剂药学上可接受的盐或溶...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。