【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，主要涉及一种具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂及其制备方法与应用，组合制剂包括枸杞多糖与嗜黏蛋白阿克曼氏菌。
技术介绍
1、益生元是指一些不被宿主消化吸收却能够选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖，从而改善宿主健康的有机物质。常用的益生元有低聚糖类、微藻类、多糖、蛋白质水解物等。在日常饮食摄入中，天然蔬菜、一些药食两用中草药均含有的多糖可作为益生元使用。枸杞多糖是一种天然多糖，具有多种药理活性，近年来有报道枸杞多糖可选择性的促进一些肠道有益菌如嗜酸乳杆菌、双歧杆菌的增殖以达到促进肠道平衡，保护肠道屏障，促进肠道健康，这使枸杞多糖成为了潜在的益生元。
2、益生菌是通过定殖在人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主有益的活性微生物。通过调节宿主粘膜与系统免疫功能或通过调节肠道内菌群平衡，促进营养吸收并保持肠道健康的作用。嗜黏蛋白阿克曼氏菌(akkermansia muciniphila)是一种粘蛋白分解细菌，定殖在肠道黏液层中。近年来关于akk的报道日渐增多，许多证据表明akk与肥胖、糖尿病、心血管疾病和低度炎症呈负相关；akk还可以保护肠道上皮细胞及黏液层的完整性发挥代谢保护作用；补充akk还可以减轻肠炎症状，调节脾脏、肠道和肠系膜淋巴结中的免疫应答，降低肠道中的炎症水平，预防肠炎导致的肠癌，是下一代益生菌中的明星。
3、奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，主要用于结、直肠癌晚期一、二线治疗与早期患者术后辅助化疗，对多种肿瘤均有效，但奥沙利铂与一、二代铂类抗癌药都会带来不良反应
4、1.神经系统：急性、剂量累积性、外周感觉神经病变，目前推荐度洛西汀用于治疗神经病变；
5、2.血液系统：中性粒细胞减少、血小板减少等，采用重组人粒细胞集落刺激因子进行治疗；
6、3.肝肾毒性，采用常规保肝药；
7、4.胃肠道：腹泻、恶心、呕吐、黏膜炎、食欲下降及肠道屏障受损，临床采用中药健脾、复合益生菌补充剂，但无明确指向性益生菌补充剂。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种枸杞多糖与嗜黏蛋白阿克曼氏菌的组合制剂及其在改善奥沙利铂引起的胃肠道不良反应的应用，该多糖从枸杞子中制备得到，嗜黏蛋白阿克曼氏菌购自atcc，菌种编号atcc baa835。动物实验表明，该制剂可通过降低血清tnf-α、il-6等炎症因子水平，维护肠道屏障，降低血清lps，降低肠粘膜受损情况，改善肠道健康，明显改善奥沙利铂所致胃肠道不良反应。所述胃肠道不良反应包括但不限于：食量下降、体重下降、肠道屏障及肠粘膜受损。
2、一种具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，其特征在于，所述组合制剂包含枸杞多糖与嗜黏蛋白阿克曼氏菌。
3、所述的嗜黏蛋白阿克曼氏菌在应用时是菌粉的形式，所述的枸杞多糖在应用时是粉末状。所述的应用中组合物为冻干粉。
4、作为优选方案，所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，所述枸杞多糖包含分子量为2.28×105da、9.19×104da、3.03×104da、1800da的枸杞多糖及未纯化的总枸杞多糖中的一种；
5、所述嗜黏蛋白阿克曼氏菌购自atcc菌种保藏中心，菌株编号atcc baa-835，保存于江苏省中药资源产业化过程协同创新中心。
6、作为优选方案，所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，所述制剂为胶囊剂型，组合物中还包括可食用辅料：
7、所述辅料包括稀释剂、冻干保护剂、助旋剂、矫味剂和增溶剂中的一种或多种。
8、作为优选方案，所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，所述的枸杞多糖为分子量9.19×104da的枸杞多糖，在应用时为22mg/1份；所述的嗜黏蛋白阿克曼氏菌在应用时活菌数为1*108cfu/1份。
9、作为优选方案，所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，所述的枸杞多糖由以下方法制备得到：
10、(1)取枸杞子，以1：8-1：20体积比加入80％乙醇连续回流提取1-3h，得到醇提液和药渣；
11、(2)将步骤(1)所得醇提药渣以1：8-1：10比例加水连续回流提取1-3h，得到水提液；
12、(3)将步骤(2)所得水提液进行浓缩，一部分浓缩液冷冻干燥得到未纯化的总枸杞多糖，一部分浓缩液经中空纤维超滤设备进行纯化，得到截留液；
13、(4)将步骤(3)中所得截留液用乙醇沉淀，收集沉淀，冷冻干燥，得到不同分子量的枸杞多糖。
14、作为优选方案，所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，所述的枸杞多糖由以下方法制备得到：
15、(1)取枸杞子，以1：10体积比加入80％乙醇连续回流提取2次，每次提取2h，得到醇提液和药渣；
16、(2)将步骤(1)所得醇提药渣以1：10比例加水连续回流提取2次，每次2h，得到水提液；
17、(3)将步骤(2)所得水提液进行浓缩，一部分浓缩液冷冻干燥得到未纯化的总枸杞多糖，一部分浓缩液经中空纤维超滤设备进行纯化，超滤膜截留量依次为100kda、50kda、3kdaa，超滤条件为0.1mpa、27℃、1g/l，得到截留液；
18、(4)将步骤(3)中所得截留液，加入乙醇，至乙醇含量为75％，静置24小时，收集沉淀，冷冻干燥，得到不同分子量的枸杞多糖。
19、作为优选方案，所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，嗜黏蛋白阿克曼氏菌的菌粉由以下方法制备得到：
20、(1)取出冻存菌种，用液体培养基复苏，传代，得到菌液；
21、(2)将步骤(1)所得菌液离心，收集沉淀，生理盐水洗涤，得到菌泥；
22、(3)将步骤(2)所得菌泥加入复合冻干保护剂，冷冻干燥，得到菌粉。
23、作为优选方案，所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，步骤(1)所用液体培养基为bhi脑心浸提液+0.25％黏蛋白，每次传代接入量为5％；
24、步骤(2)离心条件为7500r/min、4℃、15min；
25、步骤(3)复合冻干保护剂加入量与菌泥体积比为1：1；复合冻干保护剂由生理盐水配成的质量百分比甜乳清粉12％、甘氨酸0.4％、甘露醇1.2％、vc钠0.2％的溶液。
26、有益效果：本专利技术制备的枸杞多糖与嗜黏蛋白阿克曼氏菌的组合制剂可通过降低血清tnf-α、il-6等炎症因子水平、降低血清内毒素脂多糖(lps)、维持肠粘膜正常形态及维持肠道屏障促进肠道健康，改善奥沙利铂引起的胃肠道不良反应，包括体重下降、食欲下降、肠粘膜损伤、改善肠道屏障受损。
27、本专利技术提供的组合制剂可作为益生菌制剂使用，包括但不限于化疗辅助用药、功能性保健品或药品。
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1.一种具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的组合制剂，其特征在于，所述组合制剂包含枸杞多糖与嗜黏蛋白阿克曼氏菌。
2.根据权利要求1所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，其特征在于，所述枸杞多糖包含分子量为2.28×105Da、9.19×104Da、3.03×104Da、1800Da的枸杞多糖及未纯化的总枸杞多糖中的一种；
3.根据权利要求1所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，其特征在于，所述制剂为胶囊剂型，组合物中还包括可食用辅料：
4.根据权利要求1所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，其特征在于，所述的枸杞多糖由以下方法制备得到：
6.根据权利要求5所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，其特征在于，所述的枸杞多糖由以下方法制备得到：
7.根据权利要求1所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，其特征在于，嗜黏蛋白阿克曼氏菌的菌粉由以下方法制备得到：
8.根据
9.权利要求1～8任一项所述的复合制剂在制备改善奥沙利铂胃肠道不良反应药物中的应用。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于，复合制剂可改善奥沙利铂体重下降、食欲下降、肠粘膜损伤、改善肠道屏障受损不良反应。
...【技术特征摘要】
1.一种具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的组合制剂，其特征在于，所述组合制剂包含枸杞多糖与嗜黏蛋白阿克曼氏菌。
2.根据权利要求1所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，其特征在于，所述枸杞多糖包含分子量为2.28×105da、9.19×104da、3.03×104da、1800da的枸杞多糖及未纯化的总枸杞多糖中的一种；
3.根据权利要求1所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，其特征在于，所述制剂为胶囊剂型，组合物中还包括可食用辅料：
4.根据权利要求1所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的组合制剂，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的具有改善奥沙利铂胃肠道不良反应的的...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭盛，段金廒，崔琬宸，刘海峰，
申请(专利权)人：南京中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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