含有托拉塞米作为活性成分的缓释利尿组合物。本发明专利技术的组合物可用于避免由常规的即释组合物引起的令人苦恼的尿急。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有托拉塞米作为活性成分的缓释利尿组合物。附图的简要说明附图说明图1显示了即释(IR)托拉塞米片剂和实施例8所述的缓释(PR)托拉塞米片剂的体外释放率(积累值)比较曲线。图2显示了即释(IR)托拉塞米片剂和实施例8所述的缓释(PR)托拉塞米片剂的体外释放率的比较曲线。图3显示了即释(IR)托拉塞米片剂和实施例8所述的缓释(PR)托拉塞米片剂给药后的人体内血浆浓度比较曲线。图4显示了即释(IR)托拉塞米片剂和实施例8所述的缓释(PR)托拉塞米片剂给药后人体内产生尿急次数相对于时间的比较曲线。
技术介绍
托拉塞米(US 4018929)是一种具有广泛临床应用的有效利尿剂。托拉塞米主要通过在Henle’s循环上升段抑制钠的再吸收来发挥作用(Puschett JB和Jordan LL，托拉塞米在人体内的作用方式，药物学和临床药物学进展，1990；8(1)7-13)。托拉塞米干扰腔细胞膜上的Na+2Cl-K+泵，并阻碍基侧氯化物的传导(Greger R，托拉塞米时厚层Henle循环上升段活性NaCl再吸收的抑制作用，Arzneim Forsch./Drug Res.1988；38(1)151-155)。口服后托拉塞米的生物利用度达到80-90％，其动力学特征为线形，以及消亡半衰期为3-4小时。其药物代谢动力学图谱的特征是最大血浆浓度(Cmax)在相当短的时间内(tmax约1小时)达到峰值并快速消亡(t1/2约3-4小时)(Neugebauer G，Besenfelder E和Mllendorf E.托拉塞米在人体内的药物代谢动力学和代谢，Arzneim Forsch./Drug Res.1988；38(1)164-166)。托拉塞米在剂量2.5-20毫克范围内显示了与尿量间的线性响应关系。钠的排泄物对钾的作用影响很小。(scheen AJ.托拉塞米在健康志愿者体内的响应曲线，Arzneim Forsch./Drug Res.1988；38(1)156-159；Barr WH等人，药物代谢动力学与药效学的托拉塞米剂量比例，药物学与临床药物学进展，1990；8(1)29-37)。口服后约2小时能观察到托拉塞米对尿及电解质排泄物的最大影响(Lesne M.托拉塞米和呋塞米在健康志愿者体内的药物代谢动力学和药效的比较，Arzneim Forsch./Drug Res.1988；38(1)160-163)。所有这些影响在临床上明显表现为急性多尿，间歇性尿急和耻骨弓不适(Lambe R，KennedyO，Kenny M和Darragh A.托拉塞米的口服或静脉给药在健康志愿者体内的耐受和利尿特性的研究.Eur J Clin Pharmacol 1986；31(Suppl)9-14)。因此，托拉塞米组合物的应用，其可避免由常规的即释组合物引起的令人苦恼的尿急，因此引起很大的兴趣。专利技术概述本专利技术的目的是制备利尿组合物，其可以提供更稳定血浆水平的托拉塞米以避免初始的峰值。这提供了具有更少波动和更稳定水平的动力学图谱。因此，尿急的频率降低了，这使得需要使用托拉塞米进行治疗的患者更加舒适。本专利技术的组合物包括作为活性成分的托拉塞米，以及选自基质成型聚合物的赋形剂，例如，丙烯酸、纤维素、甘油山嵛酸盐、瓜尔胶、黄原胶、壳聚糖、明胶、聚乙烯醇等的聚合物。在每一个组合物中可以仅使用一种聚合物或它们的混合物。构成本专利技术组合物的其它成分是药物学技术中常规的赋形剂，包括稀释剂，例如乳糖、纤维素、甘露醇、磷酸钙等，以及它们的混合物；粘合剂和崩解剂，例如Aerosil200、淀粉等，以及它们的混合物；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉等，以及它们的混合物。通常地，本专利技术的组合物中活性成分的含量为0.5-20％，以及基质成型聚合物的含量为1-40％。本专利技术的组合物是进行口服给药的片剂。本专利技术的组合物能维持利原作用达最长24小时，优选为前12小时的范围；因此，避免了可能的夜遗尿的打搅。由于给药后获得的血浆水平Cmax很小，防止了由即释组合物引起的令人苦恼的尿急。专利技术详述本专利技术的片剂含有活性成分托拉塞米，含量为0.5-20mg。实践中，优选每片的剂量是5、10和20mg。基质成型聚合物选自下述的组1)丙烯酸聚合物，例如Carbopol(卡波姆一丙烯酸聚合体的聚合物)，Kollicoat(甲基丙烯酸共聚物)，及其它们的类似物和衍生物；2)纤维素聚合物，例如，Methocel(羟丙基甲基纤维素)，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，Natrosol(羟乙基纤维素)，及其它们的类似物或衍生物；3)Compritol(甘油山嵛酸盐)；4)Meyprogat(瓜尔胶)及其类似物和衍生物；5)黄原胶；6)壳聚糖；7)明胶；和8)聚乙烯醇及其衍生物。本专利技术的组合物含有比例为0.5-20％的活性成分托拉塞米和比例为1-40％的基质成型聚合物。发现最方便的基质成型聚合物是瓜尔胶，优选的含量是4％。然而，其它的基质成型聚合物也可以用在组合物中；其含量可以在一个相对宽的范围内改变。因此，所述的Carbopol的浓度是1-20％，优选10％，Methocel甲基纤维素的浓度是1-50％，优选40％，Natrosol和Compritol的浓度是1-40％，优选20％，Kollicoat的浓度是1-40％，优选15％，和Meyprogat的浓度是1-40％，优选4％。本专利技术的片剂按照制药技术中的标准方法进行直接压缩或湿粒化，在这种方法中得到的干颗粒的水分含量小于10％。使用2/叶片搅拌装置(根据美国药典)在50rpm对本专利技术的片剂进行体外溶出测试。为了获得完全模拟生理环境的溶出图谱，在最初的2小内检测在pH值为1时进行，随后pH值变为6.8。得到的结果显示在图1和2中。图1显示了托拉塞米的释放(积累值)，以及图2显示了托拉塞米的释放。本专利技术将通过以下实施例进行进一步说明，但不局限于此。实施例15mg托拉塞米片剂和Carbopol，总重量为85mg托拉塞米 5.0mgCarbopol 94010.0mg乳糖 48.0mg硬脂酸镁 0.3mgAerosil200 0.5mg余量为甘露醇 85mg实施例25mg托拉塞米片剂和methocel，总重量为100mg托拉塞米 5.0mgmethocel K 15M40.0mg 乳糖 18.0mg玉米淀粉 36.2mg预胶凝淀粉 0.3mgAerosil2000.5mg实施例35mg托拉塞米片剂和Natrosal，总重量为85mg托拉塞米 5.0mgNatrosal HX20.0mg硬脂酸镁 0.3mgAerosil2000.5mg余量为微晶纤维素 85mg实施例45mg托拉塞米片剂和Compritol，总重量为100mg托拉塞米 5.0mgCompritol 88820.0mg乳糖 38.0mg玉米淀粉 36.2mg硬脂酸镁 0.3mg滑石粉 0.5mg实施例510mg托拉塞米片剂和Kollicoat，总重量为85mg托拉塞米 10.0mgKollicoatSR 30D 30.0mg硬脂酸镁 0.6mg滑石粉 1.0mg余量为磷酸钙 85mg实施例本文档来自技高网...
【技术保护点】
含有托拉塞米作为活性成分并含有基质成型聚合物的缓释组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A罗梅罗，M格雷罗，A古列蒂，
申请(专利权)人：菲尔若国际公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]
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