α-亚氨基羧酸衍生物制造技术

＊＊＊ 新的具有光学活性的式Ⅰα－亚氨基羧酸衍生物，式中Ｒ代表ＯＨ、ＮＨ↓［２］、低级烷基－ＮＨ或苯基低级烷基－ＮＨ，特别是代表Ｒ↑［０］。式Ⅰ化合物可以催化加氢，得到相应的α－氨基羧酸衍生物。后者是合成治疗用假肽的中间体。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于具有光学活性的式Iα-亚氨基羧酸衍生物， 式中R代表OH、NH2、低级烷基-NH或苯基低级烷基-NH，特别是代表R0 在本专利技术的范围内“低级烷基”代表含有多达6个碳原子，优选多达4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。1-苯乙基是被苯基取代的低级烷基的例子。式I化合物的例子是(S)-3，3，N-三甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺；(R)-3，3，N-三甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，(S)-3，3-二甲基-N-[(S)-1-苯乙基]-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，(R)-3，3-二甲基-N-[(R)-1-苯乙基]-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，(S)-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酸，(R)-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酸，(S)-N-叔丁基-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，(R)-N-叔丁基-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，(S)-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，和(R)-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺。本专利技术也关于式II对映异构的α-氨基羧酸衍生物的制备方法， 式中R1代表H或式R10基团 和R具有上述含义。该方法包括催化加氢式I化合物，主要使用铂催化剂或优选钯催化剂。式II化合物是合成治疗用假肽的重要的中间体。因此，R是式R10基团的化合物II(参见下文式IIa)可以按照下文中描述的方法转化为R1代表H的化合物II(参见式IIb)。该后者化合物在欧洲专利申请公开号497192和664284中说明了是作为制备胶原酶抑制剂的原料。光学纯的叔亮氨酸，即R代表OH和R1代表H的式II化合物(参见下文中R是OH的化合物IIb)是市场上可买到的产品，可用于各种不对称合成中，例如用于光学纯的非天然氨基酸的制备中。式II化合物的其他例子是(S)-叔亮氨酰胺，(S)-N-甲基-叔亮氨酰胺，(R)-N-甲基-叔亮氨酰胺，(S)-N-叔丁基-叔亮氨酰胺，(S)-3，3，N-三甲基-2-[(S)-1-苯基-乙氨基]丁酰胺，(R)-3，3，N-三甲基-2-[(S)-1-苯基-乙氨基]-1-丁酰胺，和(S)-N-[(S)-1-苯基-乙基]叔亮氨酰胺。化合物I加氢生成化合物II的反应在溶剂(例如甲醇)中在多相催化剂存在下进行，合适的催化剂由在载体(例如活性炭)上的贵金属如Pd或Pt组成，该催化剂可以用碱(例如三乙胺)改性。加氢在温度最高可达约80℃和压力最高可达约5bar下进行较合适。R代表OH的式Iα-亚氨基羧酸的加氢在甲醇中在酸(例如乙酸或优选酒石酸)存在下用Pd催化剂进行。由此得到光学纯的叔亮氨酸。加氢通过式IIa化合物进行， 该式Ha化合物可以通过在原位或分离后氢解转化成为式IIb化合物， 在使用用碱改性的Pt催化剂或Pd催化剂时，化合物IIa可容易地分离和用Pd催化剂方便地氢解生成化合物IIb。R1代表H和R代表NH2、低级烷基-NH或苯基低级烷基-NH的式II化合物可以用酸(例如盐酸)水解得到叔亮氨酸。根据本专利技术式I的α-亚氨基羧酸衍生物的制备方法包括a)为制备R代表OH的式Iα亚氨基羧酸，将式3的三甲基丙酮酸 与式IV的化合物反应， b)R代表NH2、低级烷基-NH或苯基低级烷基-NH的式I化合物，特别是R代表R0的式I的α-亚氨基酰胺的制备，将式III或式V的化合物或其混合物 III或V 式中R2代表NH2、低级烷基-NH、苯基低级烷基-NH或低级烷氧基和R3代表低级烷基，与式VI的胺反应， 反应a)在溶剂(例如乙醚)中在温度0℃至室温下进行。反应b)在非极性溶剂(例如苯、甲苯或二甲苯)中在温度最高可达反应混合物回流温度下进行，同时将生成的水和可能生成的低级醇或低级烷基胺优选用共沸蒸馏出去。R2是低级烷氧基的酯III用下述方法得到a)酯化式3的三甲基丙酮酸， 例如在非极性溶剂(例如甲苯)中，在强酸(例如盐酸)存在下，在温度最高可达反应混合物回流温度下，用相应的低级醇(R2-H)进行酯化；或b)在冷却例如冷却至-10℃时，在溶剂(例如乙醚)中，相应的草酸二酯(C(O)-R2)2用相同溶剂中的氯化叔丁基镁溶液进行格利雅反应。通过将上述方法制备的酯III与低级烷基胺或苯基低级烷基胺在溶剂例如乙醇中反应，得到R2代表NH2、低级烷基-NH或苯基低级烷基的酮酰胺III，也可能是与化合物V的混合物。酮酰胺III或其与V的混合物可以分离成各个组分，或优选通过与上述式VI的胺反应转化成为相应的式Iα-亚氨基羧酰胺，其中R是低级烷基氨基(NH-R3)。通过酯III与胺VI的反应得到相应的R代表R0的α-亚氨基羧酰胺I。下列实施例a)-n)和1-12说明化合物I的制备和分别将其加氢得到化合物II。a)将125ml甲苯加入250g三甲基丙酮酸(1.108mol)和62.5ml(0.38mol)浓盐酸的水溶液中。反应混合物用水分离器回流加热2小时。馏出液用甲苯萃取，并将甲苯相加入反应混合物中。向该反应混合物中加入100ml乙醇，用水分离器回流加热21小时。含水馏出液用甲苯萃取，并将甲苯相加入该反应混合物中。然后，加入饱和碳酸氢钠溶液，反应混合物搅拌30分钟。相分离后水相用甲苯萃取。合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。硫酸钠用甲苯洗涤。得到的溶液含有纯三甲基丙酮酸乙酯。b)将300ml 33％甲胺的乙醇(2.409mol)溶液加入该溶液中。反应混合物搅拌7小时，然后浓缩。产物(168.3g)含有35％ 3，3，N-三甲基-2-氧代-丁酰胺和64％ 3，3，N-三甲基-2-甲基亚氨基丁酰胺。c)将147.5g(1.217mol)(S)-1-苯乙基胺加入从b)中得到的产物在125ml甲苯中的溶液中。反应混合物用水分离器在回流下沸腾6小时，然后蒸发和干燥。得到295.3g(S)-3，3，N-三甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺。为了提纯，将从c)中得到的产物在900ml甲苯中的熔液用碱性氧化铝过滤。蒸发滤液，剩余物在0℃从己烷中结晶，用己烷洗涤。得到210.8g纯的(S)-3，3，N-三甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，m.p.121.2-121.4℃，[α]20D＝-75°(c＝1.0，CHCl3)。d)在使用(R)-1-苯乙基胺代替c)中使用的(S)-1-苯乙基胺时，得到(R)-3，3，N-三甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，m.p.119.5-120℃，[α]20D＝+75°(c＝1.0，CHCl3)。e)将12g(82mmol)草酸二乙酯在100ml乙醚中的熔液冷却至-18℃。在2小时内加入40ml(80mmol)2M氯化叔丁基镁的乙醚溶液以便使温度保持低于-10℃。在-10℃搅拌1小时后在0℃将该反应混合物用40ml饱和氯化铵溶液水解，在室温搅拌1小时。在处理后得到220ml含有三甲基丙酮酸乙酯的乙醚溶液。根据气相色谱分析该酯纯度为75％。f)在室温下将20ml(160mmol)33％甲胺的乙醇溶液加入该溶液中。在搅拌18小时后蒸发混合物，得到9.1g含有69％ 3，3，N-三甲基-2-氧代-丁酰胺和13％ 3，3，N-三甲基-2-甲基亚氨基-丁酰胺的油。g本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有光学活性的式Ⅰα－亚氨基羧酸衍生物，＊＊＊ Ⅰ式中Ｒ代表ＯＨ、ＮＨ↓［２］、低级烷基－ＮＨ或苯基低级烷基－ＮＨ，特别是代表Ｒ↑［０］＊＊＊ （Ｒ↑［０］）．。

【技术特征摘要】
EP 1996-3-29 96105034.11.具有光学活性的式Iα-亚氨基羧酸衍生物，式中R代表OH、NH2、低级烷基-NH或苯基低级烷基-NH，特别是代表R02.权利要求1的α-亚氨基羧酸衍生物，选自以下这一组化合物(S)-3，3，N-三甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，(R)-3，3，N-三甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，(S)-3，3-二甲基-N-[(S)-1-苯乙基]-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，(S)-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酸，(S)-N-叔丁基-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，和(S)-3，3-二甲基-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺，而且还有(R)-3，3-二甲基-N-[(R)-1-苯乙基]-2-(1-苯乙基亚氨基)丁酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃米尔A布罗格，鲁道夫施密德，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]