【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及用于血管状况的组合物，更具体地用于血管栓塞形成的组合物。所述组合物包含在经受生理条件后从液体转变为固体的聚合物以及不透射线化合物。
技术介绍
1、在多种临床情况下，需要栓塞血管，以治疗血管畸形如动脉瘤、动静脉畸形或瘘管，控制出血如器官出血或胃肠道出血，或消融患病组织如肿瘤。血管的栓塞形成(栓塞化，embolization)可通过各种不同的材料进行，如颗粒、金属线圈和聚合物组合物。在这些材料当中，聚合物组合物表现出优异的多功能性，因为其能够以液态通过递送装置被引入并且在与组织或生理流体接触后转变为固态。聚合物组合物中所采用的聚合物材料包括在递送位点原位聚合的那些，即氰基丙烯酸酯，以及溶解在生物相容性溶剂中并在递送位点转变为固态(沉淀物)的那些，即乙烯乙烯醇共聚物、乙酸纤维素或聚丙烯酸酯。
2、理想地，用于栓塞形成的聚合物组合物应易于通过导管递送，并且应在预期的血管位点引起快速且可控的栓塞形成，产生空间填充和内聚的团块(mass)。所得到的固体材料必须具有足够的内聚性以避免碎片化(fragmentation)，碎片化可导致较小的固体材料并入循环系统中并最终导致不期望位置的栓塞形成。此外，聚合物组合物应具有生物相容性和不透射线性。栓塞化组合物的不透射线性是很重要的，以监测该组合物在血管位点的注射和确认栓塞形成程序的完成和质量。因此，聚合物制剂包含造影剂作为可视化物种(species)，其可允许在体内可视化，通常在荧光检查法指导下。
3、us5667767公开了一种可注射液体栓塞化组合物，其包
4、含有水溶性造影剂的栓塞化聚合物组合物也已被提出。所述水溶性造影剂通常是碘系不透射线化合物，如碘海醇(cas号66108-95-0)、碘帕醇(cas号60166-93-0)和碘普胺(cas号73334-07-3)。然而，水溶性造影剂的使用可因快速溶解和从注射位点移除而限制监测栓塞剂在血管中的注射程序的能力。高水溶性造影剂还可改变栓塞形成制剂的沉淀表现和/或所得填塞物的内聚性，导致远侧血管的意外栓塞形成。此外，水溶性造影剂从栓塞化区域的浸出可引起被治疗对象的局部和全身副作用的可能。出于这些原因，高水溶性造影剂已被极少用于血管栓塞形成。
5、为了解决上述限制，已开发共价聚合物键合碘系造影剂以确保经过时间均匀的不透射线性而无需预混合。例如，ep2906254公开了可注射栓塞化组合物，其包含生物相容性聚合物和非生理溶液，所述生物相容性聚合物包含与不透射线碘化化合物的可生物降解的连接。液体组合物在接触血管内的生理条件时沉淀。然而，这些组合物需要复杂的合成。并且此外，碘系造影剂的共价缀合可在栓塞形成组合物的沉淀表现和/或内聚性方面具有有害影响。
6、存在提供不具有上述缺点的液体栓塞化组合物的需求。
技术实现思路
1、专利技术人发现，具有期望性质的可注射栓塞化组合物可通过将聚合物和所选的不透射线分子溶解在非生理溶液中而被方便地制备。
2、因此，本专利技术的第一方面涉及液体聚合物组合物，其包含：(a)约2至约20重量％的聚合物；(b)约5至约40重量％的不透射线分子，其分子量在2000g/mol以下；(c)约40至约93重量％的非生理溶剂或溶剂系统；其中：(i)组合物中所有组分的重量百分比之和是100，(ii)聚合物和不透射线分子都溶解在非生理溶剂或溶剂系统中，和(iii)液体聚合物组合物能够在与生理条件接触后形成不透射线沉淀物。
3、聚合物的沉淀在注射后发生，其中溶剂扩散到周围水性环境中并且水扩散到聚合物基质中，这导致原位固体聚合物植入物(或栓塞物)，包埋不透射线化合物，因此造成内聚性均匀不透射线沉淀物。所形成的不透射线沉淀物截留足够量的不透射线材料，以允许实现程序的适当射线检查法监测/识别。然后，不透射线化合物逐渐从沉淀物释放到生理流体中(例如，血液循环中)，因此沉淀物以渐进方式损失不透射线性。最终，不透射线性完全消失，而被栓塞化的区域变为对于荧光检查半透明。例如，本专利技术的聚合物组合物形成不透射线沉淀物，其在便利的时间范围内维持其不透射线性，例如，不透射线沉淀物可在至少30分钟期间维持至少50％的其不透射线性并且在少于6个月内损失至少50％的其不透射线性。
4、本专利技术的第一方面的液体聚合物组合物在本文中也称为“栓塞化组合物”，或简称为本专利技术的“组合物”。
5、聚合物可溶于非生理溶剂或溶剂系统中并且不可溶于生理溶液。在与生理条件接触后，例如在被注射到血管中时，组合物中的聚合物沉淀，包埋不透射线化合物。
6、本专利技术组合物的不透射线化合物不与聚合物共价结合，使得栓塞化组合物的制备容易且经济。此外，所述不透射线分子以及聚合物被溶解在液体栓塞化组合物中。因此，这些组合物易于处理，并且不需要混合来均质化组合物中的不透射线分子。也没有在向患者注射之前或期间不透射线化合物沉降的风险。
7、本专利技术的液体聚合物组合物容易被递送至血管位点并迅速形成内聚性的且均匀的固体沉淀物，其不透射线性随时间降低。重要的是，本专利技术的液体聚合物组合物允许实现在栓塞化程序过程中充分监测所形成的栓塞物，并且可在临床相关的时间框(time frame)内生物再吸收以允许实现在需要再干预的那些情况下更好的监测。
8、根据本专利技术的第一方面的组合物通过常规方法制备，其中加入各组分并将所得组合物混合在一起直到整体组合物基本上均匀。
9、因此，在第二方面中，本专利技术还涉及用于制备如本专利技术的第一方面所定义的液体聚合物组合物的方法，该方法包括以下步骤：(i)提供非生理溶剂或溶剂系统、聚合物和不透射线化合物，和(ii)混合直到实现均匀溶解。
10、本专利技术的第三方面涉及可注射剂(injectable)(产品)，其包含如本专利技术的第一方面所定义的液体聚合物组合物。
11、本专利技术的第四方面涉及用于栓塞形成的试剂盒，所述试剂盒包含容纳根据本专利技术的第一方面的液体聚合物组合物的容器。
12、本专利技术的第五方面涉及用于栓塞化血管的如第一方面所定义的液体聚合物组合物。此方面也可构成(formulated)通过将足量的如第一方面所定义的液体聚合物组合物注射到血管中来栓塞化所述血管的方法。
13、本专利技术的第六方面涉及用于填充血管缺陷的如第一方面所定义的液体聚合物组合物。此方面也可构成通过注射足够量的如第一方面所定义的液体聚合物组合物来填充血管缺陷的方法。
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1.液体聚合物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的液体聚合物组合物，其中所述液体聚合物组合物在与生理条件接触后形成具有均匀不透射线性的沉淀物。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物是芳族分子，所述芳族分子在所述组合物中具有2.0至9.0的LogP。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物是不可电离的芳族分子，所述不可电离的芳族分子在所述组合物中具有2.0至7.0，具体地3.0至5.0的LogP。
5.根据权利要求1-3中任一项的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物是可电离的芳族分子，所述可电离的芳族分子在所述组合物中具有4.0至9.0，具体地5.0至8.0的LogP，并且包含酸性或碱性基团。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物在室压和室温下是液体。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子是含有碘或溴的芳族分子，所述碘或溴的浓度是每克分子大于300
8.根据权利要求1-6中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子是三碘苯酚、碘芬酸、三碘苯甲酸、3,5-二碘-4-吡啶酮泛影酸、5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸或三碘苯胺的聚乙二醇化衍生物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子是式I或式II化合物
10.根据权利要求8所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子选自式III化合物和式IV合物：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子包含末端羟基。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述能够在生理环境中被化学或酶促水解的至少一个连接选自酯、聚酯、酰胺和碳酸酯。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述聚合物选自：乙烯乙烯醇共聚物；乙酸纤维素；聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)；乙酸纤维素、聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)或两者的共聚物；聚(乙撑氧)-共-聚(丙撑氧)共聚物；聚(低聚乙二醇)-(甲基)丙烯酸酯；聚(甲基)丙烯酸酯共聚物；聚(甲基)丙烯酰胺共聚物；及其组合，具体地乙烯乙烯醇共聚物。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述非生理溶剂或溶剂系统包括与水可混溶的有机溶剂。
15.根据权利要求14所述的液体聚合物组合物，其中所述非生理溶剂或溶剂系统包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、一元醇、多元醇、乙氧基化多元醇、N-甲基吡咯烷酮、乙氧基化多元醇的甲基醚或其组合，具体地，所述非生理溶剂或溶剂系统包括二甲基亚砜。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的液体聚合物组合物，其中在40℃下所述组合物的粘度在50cSt以下。
17.可注射剂，其包含根据权利要求1-16中任一项所限定的液体聚合物组合物。
18.不透射线化合物，其如权利要求8-12中的任一项所限定。
19.根据权利要求1-16中任一项所限定的液体聚合物组合物或根据权利要求17所限定的可注射剂或根据权利要求18所限定的不透射线化合物，用于栓塞化血管。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.液体聚合物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的液体聚合物组合物，其中所述液体聚合物组合物在与生理条件接触后形成具有均匀不透射线性的沉淀物。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物是芳族分子，所述芳族分子在所述组合物中具有2.0至9.0的logp。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物是不可电离的芳族分子，所述不可电离的芳族分子在所述组合物中具有2.0至7.0，具体地3.0至5.0的logp。
5.根据权利要求1-3中任一项的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物是可电离的芳族分子，所述可电离的芳族分子在所述组合物中具有4.0至9.0，具体地5.0至8.0的logp，并且包含酸性或碱性基团。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线化合物在室压和室温下是液体。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子是含有碘或溴的芳族分子，所述碘或溴的浓度是每克分子大于300mg当量的碘或溴。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子是三碘苯酚、碘芬酸、三碘苯甲酸、3,5-二碘-4-吡啶酮泛影酸、5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸或三碘苯胺的聚乙二醇化衍生物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子是式i或式ii化合物
10.根据权利要求8所述的液体聚合物组合物，其中所述不透射线分子选自式iii化合物和式iv合物：
【专利技术属性】
技术研发人员：M·洛佩斯莫亚，V·拉莫斯佩雷斯，
申请(专利权)人：伊伯霍斯皮特克斯公司，
类型：发明
国别省市：
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