【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术还涉及用于在犬科动物和猫科动物中治疗骨关节炎的间充质干细胞。
技术介绍
1、骨关节炎(oa)是兽医实践中最常见的关节疾病之一，是关节代谢紊乱和炎症反应的结果。它在大约20％的一岁以上的狗中普遍存在，其特征是滑膜关节进行性退化和重塑，最终导致慢性疼痛、不适、关节肿胀和跛行。此外，近40％的猫显示出oa的临床病征，90％的12岁以上的猫显示oa的放射学证据。体重管理、量身定制的运动和oa的药物治疗，如非甾体抗炎药(nsaid)和皮质类固醇，主要侧重于疼痛缓解和炎症反应的治疗，但无法减缓疾病进展或逆转病理状况。持续高剂量的某些老一代非甾体抗炎药与胃肠道、肾脏和肝脏异常有关。皮质类固醇提供相当短的疼痛缓解，并可能诱导进一步的软骨损伤。因此，对犬和猫oa的有效和长期治疗方案的需求非常高。
2、间充质干细胞(msc)因其免疫调节特性而被认为是一种潜在的替代品，可以抑制oa的炎症过程，在很短的时间内减缓其进展，甚至导致持续损伤的逆转。几项犬类研究已经调查了它们治疗骨关节炎的安全性和有效性，并显示出非常有趣的结果。
3、这些犬类研究大多使用来源于脂肪组织或骨髓(bm)的自体msc，所述自体msc通过在受影响的关节中的关节内注射进行施用。然而，由于骨关节炎经常影响狗和猫的多个关节，这种msc治疗非常昂贵和耗时。关节内注射是一种侵入性手术，需要镇静、经验和有针对性的诊断。
4、在某些情况下，使用同种异体或异种msc是更有利的选择，因为它们提供了健康和高质量干细胞供体的严格选择。它们允许生产现成的产品，避
5、在某些情况下，使用天然msc是一个有利的选择，因为它们允许生产即用型产品，只需最少的制造和处理，从而降低生产成本。
6、本领域仍然需要改进msc的使用，以减缓猫和狗家庭中oa的疾病进展和/或甚至逆转oa的病理状况。本专利技术旨在解决上述缺点中的至少一个。
技术实现思路
1、本专利技术及其实施方案用于提供对上述缺点中的一个或多个缺点的解决方案。为此，本专利技术涉及根据权利要求1所述的用于治疗犬科动物和猫科动物骨关节炎的间充质干细胞(msc)或包含治疗有效量的msc的药物组合物。在实施方案中，所述msc是静脉内施用的。在实施方案中，所述msc是天然msc。在实施方案中，所述msc是异种msc。用于本专利技术的msc的优选实施方案显示在权利要求2-19中的任一项中。在根据权利要求18的特别优选的实施方案中，所述治疗是治疗被诊断有或患有骨关节炎的犬科动物和猫科动物的跛行和/或关节疼痛。
2、在第二方面，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含天然的外周血来源的msc，所述msc是动物来源的，并且存在于根据权利要求20所述的无菌液体中。
3、与局部关节内注射的msc相比，静脉内施用的msc可能到达多个关节，局部关节内注射的msc仅到达局部关节，并且必须分别应用于每个受影响的关节。静脉内施用是一种非侵入性程序，不需要镇静。这种侵入性手术和/或镇静可能涉及风险，尤其是对于已经有更高风险发展为骨关节炎的老年患者。因此，通过静脉内(iv)注射全身施用msc在治疗应用中提供了显著的益处。
4、附图描述
5、图1显示了，三个时间点的狗跛脚评估的概述：第0天-用根据本专利技术的一个实施方案的天然msc治疗当天，随访1——治疗后3周，以及随访2——治疗后6周。
6、图2显示了三个时间点的狗的运动范围(rom)评分的概述：第0天-用根据本专利技术的一个实施方案的天然msc治疗当天，随访1——治疗后3周，以及随访2——治疗后6周。
7、图3显示了三个时间点的狗的关节积液评分的概述：第0天-用根据本专利技术的一个实施方案的天然msc治疗当天，随访1——治疗后3周，以及随访2——治疗后6周。
8、图4显示了用根据本专利技术的一个实施方案的天然msc或对照产品治疗的不同组狗的跛行过程(a)、关节疼痛(b)、关节积液(c)评分、运动范围(d)、平均最大力(e)、对称指数(f)和平均力(g)(平均值±sd)。
9、图5显示了在使用伴刀豆球蛋白a刺激的犬外周血单个核细胞(pbmc)的混合淋巴细胞反应(mlr)测定中，用根据本专利技术的一个实施方案的100.000个epb-msc(低剂量)、300.000个epb-msc(目标剂量)或1.500.000个epb-msc(高剂量)或生理盐水(对照)治疗患有手术诱导的骨关节炎的狗之前(第-7天，左)和之后(第28天，右)的pbmc增殖，*p值<0.05。
10、图6显示了在伴刀豆球蛋白a(cona)刺激的犬外周血单个核细胞(pbmc)的混合淋巴细胞反应(mlr)测定中，在接受不同剂量的根据本专利技术实施方案的epb-msc或安慰剂(即t1：安慰剂(对照组)之前(第-7天，左)和之后(第126天，右)的pbmc增殖，t2：单次注射推荐剂量(＝30.000epb-msc)，t3：单次注入3倍推荐剂量，t4：单次注射5倍推荐剂量，t5：以推荐剂量反复注射(n＝3)，和t6：以5倍推荐剂量反复注射(n＞3)。
11、图7显示了mlr测定的阴性对照、阳性对照和免疫调节样品上清液中tgf-β1的浓度(平均值±sd)。
12、图8显示了mlr的阴性对照、阳性对照和免疫调节样品的上清液中的tnf-α浓度(平均值±sd)。
13、图9显示了mlr测定的阴性对照、阳性对照和免疫调节样品上清液中的pge2浓度(平均值±sd)。
14、图10显示了在第-21天、第14天、第28天和第42天对第0天归一化的ha浓度的箱形图可视化(*p值<0.017)。
15、图11显示了基于事后分析(*p值<0.05)的ha浓度(ng/ml)的箱形图可视化。填充的方框：对照；虚线框：案例。
16、图12显示了在第21天、第14天、第28天和第42天对第0天归一化的pge2浓度的箱形图可视化(*p值<0.017)。
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1.间充质干细胞(MSC)或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，用于在犬科动物和猫科动物中治疗骨关节炎。
2.用于权利要求1所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述MSC是静脉内施用的。
3.用于权利要求1-2中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述MSC是天然的。
4.用于权利要求1-3所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述MSC是源自血液的，优选地是源自外周血的。
5.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述MSC是同种异体或异种MSC，优选地异种MSC。
6.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述MSC是源自动物的，优选地是源自哺乳动物的，更优选地是源自马的。
7.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中对每只犬科动物或猫科动物施用105-107个MSC的剂量。
8.用于前述权利要求
9.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中施用多个剂量，每个剂量在不同时间点施用。
10.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述组合物的一个剂量具有最大约5ml的体积，优选地所述体积为约1ml。
11.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述MSC对于MHC II类分子和/或CD45测量为阴性。
12.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述MSC对于间充质标志物CD29、CD44和CD90测量为阳性，并且对于MHC II类分子和CD45测量为阴性。
13.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述MSC当存在于炎性环境或状况中时分泌免疫调节性前列腺素E2细胞因子。
14.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中当存在于炎性环境或状况中并且与具有相同特征但未经受所述炎性环境或状况的细胞相比时，所述MSC具有至少一种选自IL-6、IL-10、TGF-β、NO或其组合的分子的分泌增加；和/或IL-1的分泌减少。
15.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中当存在PBMC时，所述MSC刺激PgE2、IL-6、IL-10、NO或其组合的表达和/或当存在PBMC时，所述MSC抑制TNF-α、IFN-γ、IL-1、TGF-β、IL-13或其组合的分泌。
16.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述MSC存在于无菌液体中。
17.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述MSC或所述组合物还包含选自由以下组成的组的组分：富血小板血浆(PRP)、透明质酸、基于透明质酸的组合物、葡糖胺聚糖或基于葡糖胺聚糖的组合物或其任何组合。
18.用于前述权利要求中任一项所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述治疗是在诊断有或患有骨关节炎的犬科动物和猫科动物中治疗跛行和/或关节疼痛。
19.用于权利要求18所述用途的MSC或包含治疗有效量的MSC的药物组合物，其中所述MSC或组合物是静脉内施用的。
20.包含外周血来源的MSC的药物组合物，所述MSC是动物来源的，优选地是哺乳动物来源的，并且以每mL所述组合物105-107个MSC之间的浓度存在于无菌液体中，其中一个剂量的所述组合物具有约0.5至5ml的体积，其中所述MSC对间充质标志物CD29、CD44和CD90测量呈阳性，并且对MHC II类分子和CD45测量呈阴性，并且其中所述MSC具有在10μm和100μm之间的悬浮直径。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.间充质干细胞(msc)或包含治疗有效量的msc的药物组合物，用于在犬科动物和猫科动物中治疗骨关节炎。
2.用于权利要求1所述用途的msc或包含治疗有效量的msc的药物组合物，其中所述msc是静脉内施用的。
3.用于权利要求1-2中任一项所述用途的msc或包含治疗有效量的msc的药物组合物，其中所述msc是天然的。
4.用于权利要求1-3所述用途的msc或包含治疗有效量的msc的药物组合物，其中所述msc是源自血液的，优选地是源自外周血的。
5.用于前述权利要求中任一项所述用途的msc或包含治疗有效量的msc的药物组合物，其中所述msc是同种异体或异种msc，优选地异种msc。
6.用于前述权利要求中任一项所述用途的msc或包含治疗有效量的msc的药物组合物，其中所述msc是源自动物的，优选地是源自哺乳动物的，更优选地是源自马的。
7.用于前述权利要求中任一项所述用途的msc或包含治疗有效量的msc的药物组合物，其中对每只犬科动物或猫科动物施用105-107个msc的剂量。
8.用于前述权利要求中任一项所述用途的msc或包含治疗有效量的msc的药物组合物，其中施用单剂量。
9.用于前述权利要求中任一项所述用途的msc或包含治疗有效量的msc的药物组合物，其中施用多个剂量，每个剂量在不同时间点施用。
10.用于前述权利要求中任一项所述用途的msc或包含治疗有效量的msc的药物组合物，其中所述组合物的一个剂量具有最大约5ml的体积，优选地所述体积为约1ml。
11.用于前述权利要求中任一项所述用途的msc或包含治疗有效量的msc的药物组合物，其中所述msc对于mhc ii类分子和/或cd45测量为阴性。
12.用于前述权利要求中任一项所述用途的msc或包含治疗有效量的msc的药物组合物，其中所述msc对于间充质标志物cd29、cd44和cd90测量为阳性，并且对于mhc ii类分子和cd45测量为阴性。
13.用于前述权利要求中任一项所述用途的...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·斯帕斯，S·布勒克斯，G·保韦林，C·比尔茨，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰比利时兽医公司，
类型：发明
国别省市：
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