【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及阿片成瘾的调节剂，所述调节剂用于增强例如阿片疼痛疗法并治疗涉及μ-阿片受体信号传导上调的行为和特质。本申请中所引用的所有公开案、专利、专利申请案和其它参考文献都出于所有目的以全文引用的方式并入本文中，并且其引用的程度就如同具体地且个别地指示将每一个个别公开案、专利、专利申请案或其它参考文献出于所有目的以全文引用的方式并入一般。本文中引用参考文献不应被解释为承认所述参考文献是本专利技术的现有技术。
技术介绍
1、阿片成瘾是重大社会负担。用阿片药物治疗疼痛非常有效；然而，阿片成瘾的发展极大地限制了临床效用，所述阿片成瘾导致了广泛危机，其中日益增加的剂量过量死亡是美国死亡的主要原因。另外，外周和中枢不良反应包括痛觉过敏、阿片诱导的肠功能障碍、免疫功能障碍、骨量减少等。正在寻求多种途径以使阿片镇痛与其有害影响脱钩，但没有一种被证明是非常有效的。本专利技术提出了一种选择性地抑制成瘾的主要特征，如依赖性，但不减弱镇痛性阿片效应的新颖方法。当在临床上实施时，这种方法有突出潜力来解决阿片危机、改善阿片药物疼痛疗法并且治疗涉及阿片信号传导失调的病状。
2、强迫性成瘾行为包括药物成瘾、饮食障碍、过度赌博等。药物成瘾涉及酒精、阿片、尼古丁、可卡因、其它兴奋剂等(42)。综合来看，这些病症带来了重大社会负担。阿片信号传导系统—以及具体地μ阿片受体(mor)—似乎直接或间接涉及许多这些病症(37)，这产生了旨在用如纳曲酮等阿片拮抗剂以直接阻断阿片物质或阻断内源性阿片对成瘾行为的贡献来缓解此类行为的疗法(40)。后者的一个突出实例
3、μ阿片受体(mor)在多种生理和病理生理病状和行为中发挥关键作用(37，42)。这些病状和行为包括成瘾行为(阿片、酒精、尼古丁、兴奋剂和其它药物使用障碍)(4，37)、阿片诱导的痛觉过敏(18，19)、阿片诱导的肠功能障碍、慢性神经性疼痛、骨量减少，免疫功能、认知功能和记忆力丧失、饮食障碍、强迫性赌博等。持续基础mor信号传导(在不存在内源性配体或阿片药物的情况下的平均受体信号传导)上调已被证明随着激动剂的持续激活而发生，由此将非活性mor-μ转变为其自发活性状态mor-μ*。虽然最初用于抑制由炎症引起的痛觉过敏和神经性疼痛(4，5)，但延长的mor-μ*活性可能导致痛觉过敏和耐受(15，18，19)，并且被调用为阿片失调的标志和阿片依赖的关键(1，2，6，7，17)。提供了一种新颖治疗策略，通过使用剂量低于阻断阿片镇痛或导致戒断的剂量的特异性地且强效地逆转驱动阿片依赖状态的增强的基础mor-μ*信号传导——由此选择性地调节阿片成瘾的化合物——一种由sadee等人详细讨论的机制(16)。同样的过程似乎涉及阿片耐受和痛觉过敏，以及可能地，药物寻求/渴求行为，所有方面对于驱动阿片成瘾来说都是关键的，这由此降低了阿片疼痛疗法的临床效用。术语“成瘾调节剂”在此处用于具有此类选择性效应的化合物。
4、因此，本领域需要一种有效的使用低剂量的成瘾调节剂的策略，来治疗例如阿片成瘾，以增强阿片疼痛疗法，并治疗涉及μ-阿片受体信号传导上调的行为和特质。
技术实现思路
1、解释了在其它方面无法解释的观察结果的mor受体的新颖模型(16，以及其中的参考文献)支持使用6β-纳曲醇和具有类似特征的化合物来治疗涉及μ阿片受体信号传导和失调的一般成瘾行为，所述6β-纳曲醇和所述化合物以逐渐稳定在非依赖状态中普遍存在的受体位点平衡，但不起到典型阿片拮抗剂的作用的低剂量给予。可以认为，内源性阿片在其它药物使用障碍或强迫性行为中对阿片受体的持续升高的刺激(失调)的效应与由所摄入的阿片药物引起的效应具有相似作用。纳曲酮是用于减少酒精放纵饮用的有效阿片拮抗剂，但其会引起很大一部分受试者的厌恶，从而导致依从性低–这可能可归因于在纳曲酮起到反向激动剂的作用时基础活性mor-μ*状态上调(其阻断由mor-μ*进行的信号传导，相比之下6β-纳曲醇则不会阻断所述信号传导)。另一方面，并且与纳曲酮相比，提出了6β-纳曲醇促进mor-μ*转化回到mor-μ，这是在配体长时间段存在的情况下可以以低受体占有率发生(对镇痛没有影响)的效应。维持阿片原初非依赖状态的mor-μ-mor-μ*平衡特性将克服纳曲酮的缺点，并且实现了在不干扰预期生理或药理学阿片功能的低6β-纳曲酮剂量(ld-6bn)下用于与成瘾行为和涉及mor信号传导的特质相关的许多病状的新颖治疗选项。ld-6bn可以最佳地起到预防或逆转当需要强效的延长的疼痛药物时(例如，癌症、镰状细胞性贫血等)的依赖性和痛觉过敏的作用，从而产生具有低副作用的增强的疼痛治疗。预期ld-6bn还缓解通常对阿片镇痛剂来说难治的慢性神经性疼痛和炎性疼痛，并且缓解由失调的mor信号传导间接推动的行为(例如，强迫性成瘾行为)。ld-6bn促进mor-μ*转化为mor-μ的特性提供了一种用于药物配体的新颖机制，并且因此，6bn必须被视为一种新类别的化合物的一个实例，所述新类别的化合物必须满足以下要求：具有中性拮抗剂特性，促进mor-μ*转化为mor-μ，与mor强效结合，并且在受体处保留延长时间段。6β-纳曲酰胺似乎符合这些标准。
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1.一种用于治疗涉及μ-阿片受体(MOR)系统的基础信号传导上调的病状的方法，所述方法包括向有需要的个体施用0.001mg至3.0mg的6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病状为阿片依赖、痛觉过敏、慢性神经性疼痛、酗酒、尼古丁成瘾、可卡因和兴奋剂滥用、强迫行为、厌食、放纵饮食、赌博或过度性行为。
3.根据权利要求1所述的方法，其中以不足以阻断常规阿片激动剂效应但足以逐渐结合和耗竭MOR-μ*位点的剂量施用6β-纳曲醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其中6β-纳曲醇的剂量是口服地、静脉内地、鼻内地、经皮地或皮下地给予的。
5.一种剂型，其包括剂量为0.001mg至3.0mg的6β-纳曲醇或其等效剂量的衍生物或类似物。
6.根据权利要求5所述的剂型，其中所述剂型为口服、静脉内、鼻内、经皮或皮下剂型。
7.根据权利要求5所述的剂型，其中所述剂型为口服剂型。
8.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为0.001mg至0.25mg
9.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为0.25mg至0.50mg。
10.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为0.50mg至0.75mg。
11.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为0.75mg至1.0mg。
12.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为1.0mg至1.25mg。
13.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为1.25mg至1.5mg。
14.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为1.5mg至1.75mg。
15.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为1.75mg至2.0mg。
16.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为2.0mg至3.0mg。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述衍生物或类似物为6β-纳曲酰胺、6α-纳曲醇、6α-纳洛醇、6β-纳洛醇、6α-纳曲胺、6β-纳曲胺、6α-纳洛胺或6β-纳洛胺，或其聚乙二醇化衍生物。
18.根据权利要求5所述的剂型，其中所述衍生物或类似物为6β-纳曲酰胺、6α-纳曲醇、6α-纳洛醇、6β-纳洛醇、6α-纳曲胺、6β-纳曲胺、6α-纳洛胺或6β-纳洛胺或其聚乙二醇化衍生物。
19.一种药物组合物，其包含剂量为0.001mg至3.0mg的6β-纳曲醇或其等效剂量的衍生物或类似物，以及剂量足以治疗疼痛的阿片镇痛剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述衍生物或类似物为6β-纳曲酰胺、6α-纳曲醇、6α-纳洛醇、6β-纳洛醇、6α-纳曲胺、6β-纳曲胺、6α-纳洛胺或6β-纳洛胺或其C-6衍生物，如羧基酯、酰胺或醚(包括聚乙二醇化衍生物)，或具有-C-6H2取代的经还原的纳曲醇或纳洛醇。
21.一种治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的个体施用量为0.001mg至3.0mg的6β-纳曲醇或其衍生物或类似物，以及治疗有效量的阿片镇痛剂的步骤。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述衍生物或类似物为6β-纳曲酰胺、6α-纳曲醇、6α-纳洛醇、6β-纳洛醇、6α-纳曲胺、6β-纳曲胺、6α-纳洛胺或6β-纳洛胺或其C-6衍生物，如羧基酯、酰胺或醚(包括聚乙二醇化衍生物)，或具有-C-6H2取代的经还原的纳曲醇或纳洛醇。
23.一种鉴定以高亲和力与MOR-μ*结合但不阻断MOR-μ*信号传导的在低剂量下选择性地起到失调的阿片信号传导的调节剂的作用的长效中性μ阿片拮抗剂的方法，所述方法包括通过加速将MOR-μ*逆转为静息或储备MOR状态来逐渐降低MOR-μ*的水平的步骤。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗涉及μ-阿片受体(mor)系统的基础信号传导上调的病状的方法，所述方法包括向有需要的个体施用0.001mg至3.0mg的6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病状为阿片依赖、痛觉过敏、慢性神经性疼痛、酗酒、尼古丁成瘾、可卡因和兴奋剂滥用、强迫行为、厌食、放纵饮食、赌博或过度性行为。
3.根据权利要求1所述的方法，其中以不足以阻断常规阿片激动剂效应但足以逐渐结合和耗竭mor-μ*位点的剂量施用6β-纳曲醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其中6β-纳曲醇的剂量是口服地、静脉内地、鼻内地、经皮地或皮下地给予的。
5.一种剂型，其包括剂量为0.001mg至3.0mg的6β-纳曲醇或其等效剂量的衍生物或类似物。
6.根据权利要求5所述的剂型，其中所述剂型为口服、静脉内、鼻内、经皮或皮下剂型。
7.根据权利要求5所述的剂型，其中所述剂型为口服剂型。
8.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为0.001mg至0.25mg。
9.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为0.25mg至0.50mg。
10.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为0.50mg至0.75mg。
11.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为0.75mg至1.0mg。
12.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为1.0mg至1.25mg。
13.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为1.25mg至1.5mg。
14.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-纳曲醇或其衍生物或类似物的剂量为1.5mg至1.75mg。
15.根据权利要求5所述的剂型，其中所述6β-...
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