【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及小分子医药领域，具体地涉及砜取代杂环结构的化合物、其制备方法及其在医药上的应用，更具体地涉及用作tyk2抑制剂的化合物、其制备方法及其在医药上的应用。
技术介绍
1、自身免疫疾病是一种人体自身免疫系统攻击正常细胞引起正常免疫能力下降、异常免疫能力突显，最终导致组织损伤或器官功能障碍的炎症性疾病。目前，已有80多种自身免疫性疾病被报道，影响大约5％-8％的世界人口。其中发病率较高的有银屑病(pso)、类风湿性关节炎(ra)、银屑病关节炎(psa)、溃疡性结肠炎(uc)、克罗恩氏病(cd)、多发性硬化症(ms)、1型糖尿病、脊柱关节炎(spa)、慢性移植物抗宿主病(cgvhd)、特应性皮炎、斑秃、哮喘、系统性红斑狼疮(sle)。这些疾病的发病部位几乎涵盖了所有人体器官。它们可以是全身性的，比如可以影响皮肤、关节、肾脏和中枢神经系统的sle；或者是器官特异性的，比如1型糖尿病(胰腺)、uc(结肠)[cell 2020 181(1):63-80]。自身免疫疾病发病机制复杂，疾病致残率高，尚无根治方法，大多患者终身承受巨大痛苦。因此，自身免疫疾病被称作“不死的癌症”。
2、2000年以来，临床批准治疗自身免疫性疾病的小分子药物主要为janus激酶(jak)抑制剂。该家族包括jak 1、jak 2、jak 3和tyk2。jak家族成员通过磷酸化他们的受体来调节免疫调节细胞因子启动信号，进而导致信号转化器的招募、磷酸化和转录(stat)蛋白的激活，从而影响stat依赖性的转录和功能反应。这些细胞因子信号通路在自身免疫
3、最新的研究表明同属jak家族的tyk2是平衡自身免疫疾病药效与安全的最优靶点[j.med.chem.2019,62,20,8953–8972]。tyk2与jak2联合，通过il-12和il-23(含有细胞因子的p40亚基)介导信号传递，诱导/稳定il-17及其它促炎因子的表达；并与jak1联合介导1型干扰素(ifn-α等)的信号传递。tyk2介导的上述细胞因子已被确认为自身免疫系统最重要的致炎因子[nature reviews drug discovery 2021，20,39–63]。对上述炎症细胞因子信号通路的阻断已在类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病、系统性红斑狼疮、炎症性肠炎和脊柱关节炎等动物模型上表现出优异的药效活性[j.med.chem.2019,62,20,8973–8995；science translational medicine 2019，502(11),:eaaw1736；j clin invest.2020,130(4),1863–1878]。而针对上述炎症因子il-12、il-23、il-17和ifn-α开发的单抗药物在多个自身免疫系统疾病临床治疗中表现出优异效果。
4、以上证据表明，tyk2作为介导il-12、il-23、il-17和ifn-α炎症信号转导级联的关键激酶，是炎症和自身免疫疾病良好的成药靶点。显然，高亚型选择性(jak1、jak2、jak3)tyk2抑制剂有可能避免已有jak抑制严重的副作用。bristol-myers squibb公司开发的高亚型选择性tyk2抑制剂bms-986165(deucravacitinib)，在两项中重度银屑病的iii期临床研究中，显示出了优异的药效和安全性。同时，bms-986165在银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等适应症领域处于临床ii期评价阶段，表现出强大的自身免疫疾病治疗潜力。开发高激酶(亚型)选择性的tyk2抑制剂代表性专利有wo2014074660、wo2014074661、wo2019103952。
5、本专利技术提供一类激酶抑制活性更强(活性比bms-986165高2至20倍)、高亚型选择性、同时代谢性质好、结构新颖的tyk2抑制剂。本专利技术公开的tyk2抑制剂可用于预防和/或治疗由tyk2介导相关疾病，尤其是il-12、il-23、il-17和1型干扰素(ifn-α等)相关的自身免疫疾病。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种式(i)所示化合物及其制备方法和其在预防和/或治疗由tyk2介导相关疾病方面的用途。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物为式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，x选自下组：n、ch；
5、r1选自下组：h、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基；
6、r2选自下组：c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基；
7、r3为-nr6r7；
8、r4选自下组：h、卤素、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；
9、或者，r3和r4与其各自连接的c关环形成选自下组的结构：取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的5-7元饱和杂环、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o或s的杂原子的5-7元不饱和杂芳环；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、c1-c6烷基、氰基、c3-c6环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；
10、r5为h；
11、r6、r7各自独立地选自下组：h、c1-c6烷基。
12、在另一优选例中，x为n。
13、在另一优选例中，r1选自下组：-ch3、-cd3。
14、在另一优选例中，r2选自下组：-ch3、-cd3。
15、在另一优选例中，x为n；
16、r1选自下组：h、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基；
17、r2选自下组：c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基；
18、r3为-nr6r7；
19、r4选自下组：h、卤素、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基；
20、r5为h；
21、r6、r7为h。
22、在另一优选例中，x为n；
23、r1选自下组：h、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基；
24、r2为氘代c1-c6烷基；
25、r3为-nr6r7；
26、r4选自下组：h、卤素、c1-c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，X为N；
3.如权利要求2所述化合物，其特征在于，X为N；
4.如权利要求1所述化合物，其特征在于，X为N；
5.如权利要求4所述化合物，其特征在于，所述5-7元饱和杂环选自下组：和/或
6.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
7.一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的权利要求1所述化合物。
8.一种权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于选自下组的用途：
9.如权利要求8所述用途，其特征在于，所述疾病选自下组：银屑病(PSO)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(CD)、多发性硬化症(MS)、1型糖尿病、脊柱关节炎(SpA)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)
10.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，x为n；
3.如权利要求2所述化合物，其特征在于，x为n；
4.如权利要求1所述化合物，其特征在于，x为n；
5.如权利要求4所述化合物，其特征在于，所述5-7元饱和杂环选自下组：和/或
6.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
7.一种药物组合物，其特征在于，包含药学...
【专利技术属性】
技术研发人员：张南，陈义朗，
申请(专利权)人：上海致根医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。