【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药及生物，具体涉及一种基于药效团模型筛选的化合物作为pd-l1小分子抑制剂方面的应用。
技术介绍
1、癌症现已成为中国高发疾病之一。目前，癌症治疗的方法主要有手术治疗、放射治疗、化学治疗、生物治疗。生物治疗包括分子靶向治疗、基因治疗、干细胞治疗以及免疫治疗。其中肿瘤免疫疗法作为肿瘤治疗的新手段，针对的对象主要是免疫细胞，它可以刺激或调动机体免疫系统杀死肿瘤细胞，而不是直接杀死肿瘤细胞。与化学治疗、放射治疗等传统治疗方法相比，肿瘤免疫疗法具有靶向性强、广谱性强、应用范围广、毒副作用低、起效快、周期短等优点。
2、程序性死亡受体-1(programmed death-1，pd-1)是t细胞上的一种抑制性受体，与其配体pd-l1和pd-l2作用抑制t细胞的增殖活化，防止自身免疫的发生。在肿瘤机体内，肿瘤细胞产生特异性抗原激活抗原特异性效应t细胞，促使t淋巴细胞在其表面表达pd-1。此时肿瘤细胞表面可高表达pd-l1，与t细胞表面的pd-1相互作用，抑制t细胞活化与增殖，发生肿瘤免疫逃逸。因此，利用pd-1/pd-l1抑制剂阻断pd-1/pd-l1结合，恢复t细胞的免疫杀伤功能。pd-1/pd-l1信号通路作为肿瘤免疫治疗的新靶点，在多种不同类型癌症方面显示出良好的治疗效果，具有巨大的应用前景。由于全球药物研发时间跨度大，研发成本高、难度大，为了缩短新药的开发周期，降低风险并提高新药研发的成功率，老药新用越来越受到关注。但是老药品种众多，如何更好的筛选出符合需求的药物的筛选难度极大。
3、随着计算
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种基于药效团模型筛选、均相时间分辨荧光实验和表面等离子共振实验的、高效的pd-l1蛋白小分子抑制剂筛选模式，并发现在癌症免疫治疗中有潜力的几个药物。本专利技术基于药效团模型筛选已上市的药物，选择部分药物进行活性评价，发现可结合于pd-l1蛋白、并阻断pd-1/pd-l1相互作用的药物，在癌症免疫治疗方面有潜在的应用价值。
2、第一方面，本专利技术提供一组基于药效团模型筛选的化合物作为pd-l1小分子抑制剂方面的应用，所述化合物选自bms-599626、daclatasvir、abivertinib或enzastaurin中的一种；所述化合物用于阻断pd-1/pd-l1相互作用。
3、进一步优选地，所述化合物起到阻断pd-1/pd-l1相互作用的有效浓度为1nm～100μm；更进一步优选的有效浓度为1～100μm；再进一步的优选有效浓度为10～50μm。
4、bms-599626起到阻断pd-1/pd-l1相互作用的有效浓度为1nm～100μm；更进一步优选的有效浓度为1～100μm；再进一步的优选有效浓度为10～50μm。。
5、daclatasvir起到阻断pd-1/pd-l1相互作用的有效浓度为1nm～100μm；更进一步优选的有效浓度为1～100μm；再进一步的优选有效浓度为10～50μm。。
6、abivertinib起到阻断pd-1/pd-l1相互作用的有效浓度为1nm～100μm；更进一步优选的有效浓度为1～100μm；再进一步的优选有效浓度为10～50μm。enzastaurin起到阻断pd-1/pd-l1相互作用的有效浓度为1nm～100μm；更进一步优选的有效浓度为1～100μm；再进一步的优选有效浓度为10～50μm。
7、进一步优选地，所述化合物与pd-l1蛋白的结合kd值为0.1～100μm；
8、进一步优选地，所述化合物bms-599626与pd-l1蛋白的结合kd值为39.3μm；
9、进一步优选地，所述化合物daclatasvir与pd-l1蛋白的结合kd值为11.5μm；
10、进一步优选地，所述化合物abivertinib与pd-l1蛋白的结合kd值为10.2μm；所述化合物enzastaurin与pd-l1蛋白的结合kd值为1.8μm。
11、进一步优选地，以所述的化合物bms-599626、daclatasvir、abivertinib或enzastaurin中的一种为主要成分，或将其和lenvatinib联合使用作为组合物或主要成分。
12、进一步优选地，以所述的化合物daclatasvir为主要成分，或以daclatasvir和lenvatinib为组合物或为主要成分。通过实施例的实验表明所述化合物daclatasvir与lenvatinib联用，在肝癌肿瘤模型中显著抑制肿瘤增长。
13、也就是说，化合物daclatasvir和lenvatinib可以作为组合物本身，那么二者被视为一个整体的治疗单元协同作用；或者它们可以是组合物中的主要成分，则表示虽然还有其他成分存在，但daclatasvir和lenvatinib在组合物中起着关键作用，是活性成分或影响最终效果的主要因素。
14、进一步优选地，所述化合物daclatasvir体内抗肿瘤活性的有效剂量为1～200mg/天/人：所述化合物lenvatinib体内联用化合物daclatasvir起到抗肿瘤活性的有效剂量为1～25mg/天/人。
15、本专利技术的有益效果：
16、本专利技术研究了最优药效团模型hypo1用于pd-l1小分子抑制剂的虚拟筛选；发现化合物bms-599626、daclatasvir、abivertinib、enzastaurin可以作为阻断pd-1/pd-l1蛋白相互作用的抑制剂，其主要是通过与pd-l1蛋白结合起到阻断作用。
17、本专利技术对基于药效团模型筛选的化合物，通过均相时间分辨荧光实验(htrf)获得化合物对pd-1/pd-l1蛋白相互作用阻断活性，初步筛选较优化合物；通过表面等离子共振实验(spr)获得化合物与pd-l1蛋白的结合活性，进一步验证化合物是通过与pd-l1蛋白结合起到阻断作用。本专利技术将计算模拟筛选、肿瘤细胞表面pd-l1蛋白与t细胞表面pd-1蛋白结合测试实验相结合，快速有效的筛选出有效的pd-l1小分子抑制剂，所筛出的抑制剂在小鼠荷瘤模型评价中效果确切，用于肿瘤免疫治疗药物具有应用前景。
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1.一组基于药效团模型筛选的化合物作为PD-L1小分子抑制剂方面的应用，其特征在于，所述化合物选自BMS-599626、Daclatasvir、Abivertinib或Enzastaurin中的一种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物用于阻断PD-1/PD-L1相互作用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物起到阻断PD-1/PD-L1相互作用的有效浓度为1nM～100μM。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述化合物起到阻断PD-1/PD-L1相互作用的有效浓度为1～100μM。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物起到阻断PD-1/PD-L1相互作用的有效浓度为10～50μM。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物与PD-L1蛋白的结合KD值为0.1～100μM。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述化合物BMS-599626与PD-L1蛋白的结合KD值为39.3μM；所述化合物Daclatasvir与PD-L1蛋白的
8.根据权利要求1所述的化合物在用于肿瘤免疫治疗药物中的应用，其特征在于，以权利要求1中化合物为主要成分，或权利要求1中化合物和Lenvatinib为组合物或主要成分。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：以Daclatasvir为主要成分，或Daclatasvir和Lenvatinib为组合物或为主要成分。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述化合物Daclatasvir体内抗肿瘤活性的有效剂量为1～200mg/天/人：所述化合物Lenvatinib体内联用化合物Daclatasvir起到抗肿瘤活性的有效剂量为1～25mg/天/人。
...【技术特征摘要】
1.一组基于药效团模型筛选的化合物作为pd-l1小分子抑制剂方面的应用，其特征在于，所述化合物选自bms-599626、daclatasvir、abivertinib或enzastaurin中的一种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物用于阻断pd-1/pd-l1相互作用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物起到阻断pd-1/pd-l1相互作用的有效浓度为1nm～100μm。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述化合物起到阻断pd-1/pd-l1相互作用的有效浓度为1～100μm。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物起到阻断pd-1/pd-l1相互作用的有效浓度为10～50μm。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物与pd-l1蛋白的结合kd值为0.1～100μm。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述化合物bm...
【专利技术属性】
技术研发人员：李悦青，孙萌萌，孟庆伟，吕世旋，宋其玲，孙慧楠，赵静喃，高志刚，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：
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