【技术实现步骤摘要】
本申请涉及兽用原料药的合成，具体涉一种泰妙菌素的制备方法。
技术介绍
1、1951年kav.f首次在担子菌纲侧耳属发现截短侧耳素(pleuromutilin)，kav.f等发现其真菌发酵液具有抗金黄葡萄球菌活性。20世纪70年代，sandoz开发出兽用抗生素，这种抗生素是截短侧耳素衍生物，它主要是以延胡索酸泰妙菌素形式临床使用。延胡索酸泰妙菌素是一种与大环内酯类具有相似抗菌谱的兽药，可以被动物体迅速吸收且可较好分布在体内，主要用于防治鸡的慢性呼吸道病、猪支原体肺炎等。
2、目前，相关技术中生产延胡索酸泰妙菌素一般采用的合成步骤为：先将截短侧耳素的c22位羟基进行对甲苯磺酰化生成截短侧耳素对甲苯磺酰酯，再将中间产物与2-二乙胺基乙硫醇生成泰妙菌素，最后与延胡索酸成盐生成延胡索酸泰妙菌素。该方法中从截短侧耳素制得泰妙菌素的摩尔收率可达到93％左右。但该方法中使用的重要原料2-二乙胺基乙硫醇具有恶臭气味，而且被opcw列入第二类监控化学品，在国际上应用受到限制，不利于泰妙菌素的生产；相关技术中还报道了通过“一锅法”将对甲基苯磺酸截短侧耳素酯、二乙胺、环硫乙烷，直接混在一起反应。该方法虽然避免了直接使用二乙氨基乙硫醇，但其产生的杂质多而且无法分离，泰妙菌素收率也极低，其一直停留在实验室研究阶段，在工业生产上无任何意义。因此，如何提供一种高产率且环境友好的泰妙菌素的合成方法具有非常重要的研究意义。
技术实现思路
1、鉴于现有技术中的上述缺陷或不足，本申请提供一种泰妙菌素的制备方法
2、在一个方面，本申请提供一种泰妙菌素的制备方法，包括如下步骤：
3、将二乙氨基乙硫基乙酸甲酯和mutilin进行酯交换反应，得到泰妙菌素。
4、作为可选的方案，在将二乙氨基乙硫基乙酸甲酯和mutilin进行酯交换反应，得到泰妙菌素之前，还包括：
5、以巯基乙酸甲酯、溴氯乙烷和二乙胺制备二乙氨基乙硫基乙酸甲酯；
6、将截短侧耳素和碱液在甲苯或甲基异丁酮溶液中反应，制备得到mutilin。
7、作为可选的方案，以巯基乙酸甲酯、溴氯乙烷和二乙胺制备二乙氨基乙硫基乙酸甲酯，包括：
8、将巯基乙酸甲酯在溶剂中溶解后，加入溴氯乙烷进行缩合反应，得到第一产物；
9、将第一产物和二乙胺进行缩合反应，得到二乙氨基乙硫基乙酸甲酯。
10、作为可选的方案，将巯基乙酸甲酯在溶剂中溶解后，加入溴氯乙烷进行缩合反应的过程中，巯基乙酸甲酯和溴氯乙烷的投料摩尔比为1：(1.0～2.0)，溶剂为甲醇，缩合反应的温度为20℃～30℃。
11、作为可选的方案，将第一产物和二乙胺进行缩合反应的过程中，巯基乙酸甲酯与二乙胺的投料摩尔比为1：(1.3～2.5)，反应的温度为50℃～60℃，催化剂为ki。
12、作为可选的方案，将第一产物和二乙胺进行缩合反应结束后，制备方法还包括去除溶剂。
13、作为可选的方案，将截短侧耳素和碱液在甲苯或甲基异丁酮溶液中反应，制备得到mutilin的过程中，反应温度为50℃～60℃。
14、作为可选的方案，将二乙氨基乙硫基乙酸甲酯和mutilin进行酯交换反应，得到泰妙菌素的过程中，反应条件如下：反应温度为70℃～100℃，且反应过程中充入氮气；优选地，反应温度为85℃～100℃。
15、作为可选的方案，二乙氨基乙硫基乙酸甲酯和mutilin在碱性或酸性条件下进行酯交换反应；优选地，二乙氨基乙硫基乙酸甲酯和mutilin在碱性条件下进行酯交换反应。
16、作为可选的方案，mutilin和二乙氨基乙硫基乙酸甲酯的投料摩尔比为1：(1.0～1.1)。
17、本申请提供的泰妙菌素的制备方法，通过将二乙氨基乙硫基乙酸甲酯和mutilin进行酯交换反应，得到泰妙菌素。该方法避免了使用第二类监控化学品2-二乙胺基乙硫醇和具有高毒高刺激性气味的巯基乙醇，环境友好，操作安全，且通过酯交换反应制备得到的泰妙菌素具有较高的收率，接近传统使用二乙氨基乙硫醇制备泰妙菌素的收率。
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1.一种泰妙菌素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在将二乙氨基乙硫基乙酸甲酯和Mutilin进行酯交换反应，得到泰妙菌素之前，所述制备方法还包括：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，以巯基乙酸甲酯、溴氯乙烷和二乙胺制备二乙氨基乙硫基乙酸甲酯，包括：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将巯基乙酸甲酯在溶剂中溶解后，加入溴氯乙烷进行缩合反应的过程中，所述巯基乙酸甲酯和所述溴氯乙烷的投料摩尔比为1：(1.0～2.0)，所述溶剂为甲醇，所述缩合反应的温度为20℃～30℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将第一产物和二乙胺进行缩合反应的过程中，所述巯基乙酸甲酯与所述二乙胺的投料摩尔比为1：(1.3～2.5)，反应的温度为50℃～60℃，所述催化剂为KI。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将第一产物和二乙胺进行缩合反应结束后，所述制备方法还包括去除溶剂。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述将截短侧耳素
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，将二乙氨基乙硫基乙酸甲酯和Mutilin进行酯交换反应，得到泰妙菌素的过程中，反应条件如下：反应温度为70℃～100℃，且反应过程中充入氮气；优选地，所述反应温度为85℃～100℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，二乙氨基乙硫基乙酸甲酯和Mutilin在碱性或酸性条件下进行酯交换反应；优选地，二乙氨基乙硫基乙酸甲酯和Mutilin在碱性条件下进行酯交换反应。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述Mutilin和二乙氨基乙硫基乙酸甲酯的投料摩尔比为1：(1.0～1.1)。
...【技术特征摘要】
1.一种泰妙菌素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在将二乙氨基乙硫基乙酸甲酯和mutilin进行酯交换反应，得到泰妙菌素之前，所述制备方法还包括：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，以巯基乙酸甲酯、溴氯乙烷和二乙胺制备二乙氨基乙硫基乙酸甲酯，包括：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将巯基乙酸甲酯在溶剂中溶解后，加入溴氯乙烷进行缩合反应的过程中，所述巯基乙酸甲酯和所述溴氯乙烷的投料摩尔比为1：(1.0～2.0)，所述溶剂为甲醇，所述缩合反应的温度为20℃～30℃。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将第一产物和二乙胺进行缩合反应的过程中，所述巯基乙酸甲酯与所述二乙胺的投料摩尔比为1：(1.3～2.5)，反应的温度为50℃～60℃，所述催化剂为ki。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈敏祥，许冰白，
申请(专利权)人：新疆上昵生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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