【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种可注射的室温下稳定的罗库溴铵组合物，一种制备该组合物的工艺，以及一种包含该组合物的容器。
技术介绍
1、罗库溴铵是一种在麻醉过程中用于诱导肌肉松弛的神经肌肉阻断剂。神经肌肉阻断剂起效快、作用时间短，是这些药物成功的关键特征。通常，神经肌肉阻断剂通过静脉注射使用。
2、罗库溴铵(或罗库溴铵溴化物)的结构式i如下：
3、
4、有几种含有罗库溴铵的市售药物产品。这些产品中的其中一种产品是一种注射用水溶液，该注射用水溶液由10mg/ml的罗库溴铵和ph值为3.8至4.2的醋酸钠缓冲液组成。这种注射用水溶液由merck,sharp&dohme公司销售，商品名为esmerontm、eslaxtm和zemurontm。本产品具有热不稳定性，因此需要在2°至8℃的温度下进行冷链运输和储存。esmerontm的包装说明书规定，在温度不超过30℃的冰箱外储存期限不得超过12周，这可能会给医疗服务人员带来不便，并给制造商、分销商、付款人和最终用户带来高昂的成本。ep3017817a1(最初公布为wo 2015/001995)公开了商用eslaxtm产品，该产品包含10mg/ml的罗库溴铵和醋酸盐缓冲液，其中醋酸盐缓冲液的ph值为4.0，可滴定酸度为114meq。
5、另一种市售药物产品是日本丸石制药公司(maruishi pharmaceuticals)出售的罗库溴铵溴化物静脉注射液/mr13a10a。该注射液是一种注射用水溶液，由10mg/ml的罗库溴铵、0.5％的氯化钠和0
6、还描述了几种其他的罗库溴铵药物组合物。
7、例如，wo 2008/065142描述了一种用于肠外给药的水溶液形式的药物组合物，所述药物组合物由罗库溴铵和磺基烷醚-β环糊精衍生物或其药学上可接受的盐组成，用于改善稳定性。wo 2008/065142中所述的组合物优选地是等渗组合物，可包含缓冲液，并且ph值为3.5至7.5或5.5至7.5。
8、ep2900216b1(最初公布为wo 2014/048836)描述了一种水性组合物，该组合物包含罗库溴铵盐和选自d-葡萄糖酸、d-葡萄糖酸的分子内内酯及其混合物的稳定赋形剂。ep2900216b1中所述的组合物可包含缓冲液，并且ph值为7或以下，或ph值为约3.8至约4.0。
9、ep3162370a1(最初公布为wo 2015/198456)描述了一种包含罗库溴铵和缓冲溶液的罗库溴铵制剂，罗库溴铵制剂的ph值为3.5或更低，特别是ph值为2.5至3.5。
10、然而，人们仍然需要一种在室温下稳定、保质期可接受、注射时疼痛可忍受的水性罗库溴铵组合物。
技术实现思路
1、本专利技术人惊奇地发现，ph值为2.5至3.5、可滴定酸度不超过35meq的水性罗库溴铵组合物在热力灭菌时具有稳定性，并且在室温下的保质期估计可达数年，优选地至少为三年。
2、因此，本专利技术涉及一种包含罗库溴铵的室温下稳定的水性组合物，其中该组合物的ph值为2.5至3.5，并且组合物的可滴定酸度不超过35meq。
3、本专利技术还涉及一种容器，该容器包括包含罗库溴铵的室温下稳定的水性组合物，其中该组合物的ph值为2.5至3.5，并且其中该组合物的可滴定酸度不超过35meq。
4、本专利技术还涉及一种制备根据本专利技术所述的水性组合物的工艺，包括以下步骤：
5、a.将张度剂(例如氯化钠)溶于水中；
6、b.添加hcl，将ph值调节至1.6至2.0；
7、c.添加并溶解罗库溴铵；
8、d.添加hcl，将ph值调节至2.5至3.5；以及
9、e.将组合物加入容器中；
10、其中无菌是通过热力灭菌或无菌灌装来实现的。
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1.一种包含罗库溴铵的室温下稳定的水性组合物，其中，所述组合物的pH值为2.5至3.5，优选地pH值为2.8至3.2，最优选地pH值为3.0，并且所述组合物的可滴定酸度不超过35mEq。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物灭菌或储存后的pH值的漂移不超过0.5个pH单位，优选地不超过0.3个pH单位，更优选地不超过0.2个pH单位，最优选地不超过0.1个pH单位。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物灭菌或储存后的pH值的漂移不超过0.2个pH单位。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中，所述组合物在室温下储存6个月后，罗库溴铵相关杂质C不超过0.7％，优选地不超过0.5％。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中，所述组合物在室温下储存12个月后，所述罗库溴铵相关杂质C不超过1.1％，优选地不超过0.8％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，所述组合物在30℃下储存6个月后，所述罗库溴铵相关杂质C不超过1.0％，优选地不超过0.8％。
7.根据
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的可滴定酸度不超过30mEq，优选地不超过25mEq，最优选地不超过20mEq。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含罗库溴铵溴化物形式的罗库溴铵。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物可用作药物。
11.根据权利要求10所述的组合物，所述组合物用于全身麻醉，可在常规序列诱导过程中辅助气管插管，或在手术过程中实现骨骼肌松弛，或在快速序列诱导过程中辅助气管插管，或在重症监护室短期使用。
12.一种包含根据权利要求1至9中任一项所述组合物的容器。
13.根据权利要求12所述的容器，其中，所述容器的材料包含有机聚合物，优选地聚乙烯、聚丙烯、环烯烃聚合物或环烯烃共聚物、或玻璃。
14.根据权利要求13所述的容器，其中，所述容器为玻璃小瓶或注射器，其中所述注射器的材料优选地包含环烯烃共聚物。
15.一种制备根据权利要求1至9所述的水性组合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种包含罗库溴铵的室温下稳定的水性组合物，其中，所述组合物的ph值为2.5至3.5，优选地ph值为2.8至3.2，最优选地ph值为3.0，并且所述组合物的可滴定酸度不超过35meq。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物灭菌或储存后的ph值的漂移不超过0.5个ph单位，优选地不超过0.3个ph单位，更优选地不超过0.2个ph单位，最优选地不超过0.1个ph单位。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物灭菌或储存后的ph值的漂移不超过0.2个ph单位。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中，所述组合物在室温下储存6个月后，罗库溴铵相关杂质c不超过0.7％，优选地不超过0.5％。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中，所述组合物在室温下储存12个月后，所述罗库溴铵相关杂质c不超过1.1％，优选地不超过0.8％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，所述组合物在30℃下储存6个月后，所述罗库溴铵相关杂质c不超过1.0％，优选地不超过0.8％。
7.根据权利要求1至6中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·马萨，提奥法尼斯·曼图利阿斯，比尔吉特·施戴纳茨岑巴哈，
申请(专利权)人：费森尤斯卡比奥地利有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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