【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、尽管在世界范围内为家庭提供节育选择方面取得了进展，但意外怀孕(定义为因不使用避孕药或避孕药使用不正确/不一致而导致的意外怀孕和不合时宜的怀孕)的比率仍然很高(bearak j.等人，2018,lancet glob health,6,e380-e389)。虽然意外怀孕的比率已经有所下降，但意外怀孕比率在发达国家为45％，在发展中国家仍保持在65％左右(bearak j.等人，2018,lancet glob health,6,e380-e389)。在2010年与2014年之间，所有意外怀孕中有大约56％以堕胎终止，在发展中国家为55％，而在发达国家为59％(bearakj.等人，2018,lancet glob health,6,e380-e389)。因此，迫切需要另外的用于可逆避孕的方法和资源。虽然妇女可采用许多可逆的避孕方法，如激素节育、紧急避孕、阴道环、子宫帽和杀精剂，但男性的可逆方法仅限于避孕套和体外射精。有关雄性避孕药的深入综述和讨论，参见long je.等人，2019,clin chem,65,53-160；和blithe dl.等人，2016,fertilsteril,106,1295-1302。使用睾酮和各种睾酮酯作为潜在的避孕剂颇受关注(armory jk.等人，2006,nat clin pract endocrinol metab,2,32-41；和page st.等人，2008,endocrrev,29,465-493)；然而，单独的睾酮不会完全压制精子产生，并且其功效存在种族差异(arm
2、因此，需要有效的基于非类固醇激素的可逆雄性避孕药，其几乎不会产生副作用、健康风险和进一步的并发症。虽然激素疗法依赖于中断生精过程，但基于非激素的疗法可寻求的靶标要多得多(blithe d.，2008,contraception,78,s23-s27)。非激素雄性避孕方法涉及靶向影响精子产生或精子功能的蛋白质，并且预计具有极小的副作用，这取决于抑制剂对靶蛋白的特异性和效力。
技术实现思路
1、已经鉴定了一种有效的基于非类固醇激素的可逆雄性避孕药，其几乎不会产生副作用、健康风险或进一步的并发症。因此，在一方面，本专利技术提供了本专利技术的视黄酸受体-α拮抗剂化合物，其是式(i)的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，其中：
4、r1是h、c1-c3烷基或卤代c1-c3烷基；
5、r2是h、c1-c3烷基或卤代c1-c3烷基；
6、r3是c6-c10芳基、5-10元杂芳基、c6-c10芳基c1-c3烷基或5-10元杂芳基c1-c3烷基，其中任何c6-c10芳基、5-10元杂芳基、c6-c10芳基c1-c3烷基和5-10元杂芳基c1-c3烷基任选被一个或多个独立地选自卤代、氰基、硝基、羧基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基、c1-c6烷氧基羰基、-nrarb或-c(＝o)nrcrd的基团取代，其中任何c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基和c1-c6烷氧基羰基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代；
7、r4是c6-c10芳基、5-10元杂芳基、c6-c10芳基c1-c3烷基或5-10元杂芳基c1-c3烷基，其中任何c6-c10芳基、5-10元杂芳基、c6-c10芳基c1-c3烷基和5-10元杂芳基c1-c3烷基被羧基取代，并且进一步任选被一个或多个独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基、羧基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基、c1-c6烷氧基羰基、-nrerf或-c(＝o)nrgrh的基团取代，其中任何c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基和c1-c6烷氧基羰基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代；
8、r5是h、c1-c3烷基、羟基、c1-c3烷氧基、卤代或卤代c1-c3烷基；
9、r6是h、c1-c3烷基、羟基、c1-c3烷氧基、卤代或卤代c1-c3烷基；
10、每个ra和rb独立地选自由h、(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷酰基和(c3-c6)环烷基(c1-c6)烷基组成的组；或者ra和rb与它们所附接的氮一起形成氮丙啶子基(aziridino)、氮杂环丁烷子基(azetidino)、吗啉代、哌嗪子基(piperazino)、吡咯烷子基(pyrrolidino)或哌啶子基(piperidino)环，所述环任选被一个或多个独立地选自c1-c6烷基和卤代c1-c6烷基的基团取代；
11、每个rc和rd独立地选自由h、(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷酰基和(c3-c6)环烷基(c1-c6)烷基组成的组；或者rc和rd与它们所附接的氮一起形成氮丙啶子基、氮杂环丁烷子基、吗啉代、哌嗪子基、吡咯烷子基或哌啶子基环，所述环任选被一个或多个独立地选自c1-c6烷基和卤代c1-c6烷基的基团取代；
12、每个re和rf独立地选自由h、(c1-c6)烷基、(c3-c6)环烷基、(c1-c6)烷酰基和(c3-c6)环烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是C1-C3烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是C1-C3烷基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是甲基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是任选被一个或多个独立地选自卤代、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NRaRb和-C(＝O)NRcRd的基团取代的C6-C10芳基，其中任何C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基和C1-C6烷氧基羰基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是任选被一个或多个独立地选自卤代、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C
8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的基团取代的C6-C10芳基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的基团取代的苯基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
10.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是被C1-C6烷基取代的C6-C10芳基。
11.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是被C1-C6烷基取代的苯基。
12.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是4-甲基苯基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是被羧基取代并且进一步任选被一个或多个独立地选自卤代、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NRaRb和-C(＝O)NRcRd的基团取代的C6-C10芳基，其中任何C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基和C1-C6烷氧基羰基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是被羧基取代并且进一步任选被一个或多个独立地选自卤代、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NRaRb和-C(＝O)NRcRd的基团取代的苯基，其中任何C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基和C1-C6烷氧基羰基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是被羧基取代并且进一步任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的基团取代的C6-C10芳基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
16.如权利要求1-12中任一项中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是被羧基取代并且进一步任选被一个或多个独立地选自C1-C6烷基的基团取代的苯基，所述C1-C6烷基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
17.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是被羧基取代的C6-C10芳基。
18.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是被羧基取代的苯基。
19.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是4-羧基苯基。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5是H。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R6是H。
22.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其是：
23.如权利要求1和5...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r1是c1-c3烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r1是甲基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r2是c1-c3烷基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r2是甲基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r3是任选被一个或多个独立地选自卤代、氰基、硝基、羧基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基、c1-c6烷氧基羰基、-nrarb和-c(＝o)nrcrd的基团取代的c6-c10芳基，其中任何c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基和c1-c6烷氧基羰基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r3是任选被一个或多个独立地选自卤代、氰基、硝基、羧基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基、c1-c6烷氧基羰基、-nrarb和-c(＝o)nrcrd的基团取代的苯基，其中任何c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基和c1-c6烷氧基羰基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r3是任选被一个或多个独立地选自c1-c6烷基的基团取代的c6-c10芳基，所述c1-c6烷基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r3是任选被一个或多个独立地选自c1-c6烷基的基团取代的苯基，所述c1-c6烷基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
10.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r3是被c1-c6烷基取代的c6-c10芳基。
11.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r3是被c1-c6烷基取代的苯基。
12.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r3是4-甲基苯基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r4是被羧基取代并且进一步任选被一个或多个独立地选自卤代、氰基、硝基、羧基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基、c1-c6烷氧基羰基、-nrarb和-c(＝o)nrcrd的基团取代的c6-c10芳基，其中任何c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基和c1-c6烷氧基羰基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r4是被羧基取代并且进一步任选被一个或多个独立地选自卤代、氰基、硝基、羧基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基、c1-c6烷氧基羰基、-nrarb和-c(＝o)nrcrd的基团取代的苯基，其中任何c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷酰基、c1-c6烷酰氧基和c1-c6烷氧基羰基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r4是被羧基取代并且进一步任选被一个或多个独立地选自c1-c6烷基的基团取代的c6-c10芳基，所述c1-c6烷基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
16.如权利要求1-12中任一项中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r4是被羧基取代并且进一步任选被一个或多个独立地选自c1-c6烷基的基团取代的苯基，所述c1-c6烷基任选被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
17.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r4是被羧基取代的c6-c10芳基。
18.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r4是被羧基取代的苯基。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：I·G·乔治，N·切里亚拉，
申请(专利权)人：明尼苏达大学董事会，
类型：发明
国别省市：
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