【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医疗用品，特别涉及一种组织粘合剂的制备方法及应用。
技术介绍
1、对于骨骼、肝脏等难以缝合的器官，或脑膜、胸膜等需要严密闭合的组织，难以单靠缝合使组织良好对合，可以使用组织粘合剂进行辅助。组织粘合剂需要有良好的粘合性能和组织相容性，且可被人体完全吸收。对粘合性能而言，粘合剂需要快速凝固封堵伤口，常见的理论包括吸附理论、化学结合理论、机械结合理论等，均需要突破两固体之间的界面，使两固体间发生相互作用。两固体的临界表面张力越接近，则两固体间的界面张力越低，两固体越容易互相粘合。人体组织的临界表面张力约在36.05～72.8mn/m范围，组织粘合剂凝固后临界表面张力必须在该范围方有效。
2、聚丙烯酸由于具有良好的粘附性能，常作为粘合剂使用。然而，聚丙烯酸水溶性极佳，容易被体液冲走，难以快速凝固。因此，需要对其进行改性，然而至今还没有一种完全符合应用需求的组织粘合剂。
技术实现思路
1、本专利技术的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种组织粘合剂的制备方法及应用。该方法使用丙烯酸(aa)、n-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯(nas)和甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯(mpegaa)共聚生成组织粘合剂。nas链段与带有胺基的蛋白分子接触会发生交联反应，使伤口可以紧密地粘合。粘合剂水溶性较低，不易被体液冲走，使黏贴效果更为长效。mpeg链段增加粘合剂的亲水性，使其临界表面张力与人体组织相近，可更紧密黏贴于伤口上。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、一种组织粘合剂，其特征在于，所述组织粘合剂的结构如下所示：
4、
5、其中nmpq的取值范围都是100-1000。
6、一种组织粘合剂的制备方法，包括以下步骤：
7、(1)n-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯(nas)合成
8、将丙烯酸(aa)溶于四氢呋喃中，配成一定浓度溶液。按一定摩尔比例加入n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)和n,n-二环己基碳二亚胺(dcc)，在一定条件下反应一定时间。反应后去除固体产物，把液体浓缩至粘稠，得到反应浓缩液。加入一定量乙醚，滤去析出物。把乙醚蒸发去除，收集固体。把固体溶解于有机溶剂进行重结晶，洗涤后得到nas。
9、(2)甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯(mpegaa)合成
10、将甲氧基聚乙二醇(mpeg)和乙二胺(eda)按一定摩尔比例溶解于乙醚中，加入一定量丙烯酰氯(ac)，在一定条件下反应一定时间。用纯化水萃取至中性，去除乙醚和水后得到mpegaa。
11、(3)组织粘合剂合成
12、将nas、mpegaa和aa按一定摩尔比例混合溶于乙醇，加入一定量引发剂在一定条件下反应一定时间。把反应物装进透析袋中透析，干燥后得到组织粘合剂。
13、优选的，步骤(1)丙烯酸aa溶于四氢呋喃中的浓度为5～10％w/w。
14、优选的，步骤(1)所述的一定摩尔比例为aa:nhs:dcc＝1～5:1～5:1～5。
15、优选的，步骤(1)所述的一定条件为惰性气体保护，反应温度：0～20℃。
16、优选的，步骤(1)所述的一定时间为12～24小时。
17、优选的，步骤(1)所述的一定量乙醚为反应浓缩液0.5～5倍体积。
18、优选的，步骤(1)所述的有机溶剂为乙醇、异丙醇或氯仿。
19、优选的，步骤(2)所述的甲氧基聚乙二醇分子量为1000～10000da。
20、优选的，步骤(2)所述的按一定摩尔比例为mpeg:eda＝1:1～5。
21、优选的，步骤(2)所述的按一定量丙烯酰氯为mpeg摩尔数的0.5～5倍。
22、优选的，步骤(2)所述的一定条件为25～35℃回流加热。
23、优选的，步骤(2)所述的一定时间为3～12小时。
24、优选的，步骤(3)所述的按一定摩尔比例混合为nas:mpegaa:aa＝0～5:0～5:0～5。
25、优选的步骤(3)所述的一定量引发剂为nas、mpegaa和aa总摩尔数一千分之一到一万分之一的过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈或过氧化二异丙苯。
26、优选的，步骤(3)所述的一定条件为惰性气体保护，反应温度：50～80℃。
27、优选的，步骤(3)所述的一定时间为12～36小时。
28、优选的，步骤(3)所述的透析袋的截留分子量为3500～14000da。
29、优选的，步骤(3)所述的透析条件为无水乙醇中透析12～48小时。
30、本专利技术进一步提供上述制备方法得到的组织粘合剂。
31、本专利技术进一步提供上述组织粘合剂在组织粘合上的应用。
32、优选的，所述的应用的方法为：把组织粘合剂涂于伤口或组织密封膜上，使伤口对位紧密黏贴。
33、羟基琥珀酰亚胺酯可以和胺基反应生成酰胺，本专利技术将羟基琥珀酰亚胺酯接枝到聚丙烯酸分子链上，聚丙烯酸的水溶性会大大降低，与体液中的蛋白质接触后，会与其反应产生交联，粘合剂将快速凝固粘附在伤口上。然而，羟基琥珀酰亚胺酯为疏水基团，凝固后临界表面张力将较低，难以粘附在人体器官上，需要加入亲水基团，提升临界表面张力。聚乙二醇是一种亲水性极佳的材料，本专利技术通过接枝聚乙二醇调节粘合剂的临界表面张力，使其更容易粘附在人体器官上。
34、本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：
35、(1)组织粘合剂的分子链中带有羟基琥珀酰亚胺酯，与带有胺基的蛋白分子接触会发生交联反应，使伤口可以紧密地粘合。粘合剂水溶性较低，不易被体液冲走，使黏贴效果更为长效。
36、(2)组织粘合剂的分子链上接枝mpeg，增加粘合剂的亲水性，使其临界表面张力与人体组织相近，可更紧密黏贴于伤口上。
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1.一种组织粘合剂，其特征在于，所述组织粘合剂的结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的组织粘合剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)丙烯酸AA溶于四氢呋喃中的浓度为5～10wt％；AA:NHS:DCC的摩尔比为1～5:1～5:1～5；反应条件为惰性气体保护，反应温度：0～20℃，反应时间为12～24小时；乙醚用量为反应浓缩液的0.5～5倍体积；有机溶剂为乙醇、异丙醇或氯仿。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的甲氧基聚乙二醇mPEG的分子量为1000～10000Da；mPEG:EDA的摩尔比为1:1～5；丙烯酰氯AC的用量为mPEG摩尔数的0.5～5倍；反应条件为25～35℃回流加热3～12小时。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中NAS:mPEGAA:AA的摩尔比为0.1～5:0.1～5:0.1～5；引发剂用量为NAS、mPEGAA和AA总摩尔数一千分之一到一万分之一；引发剂为过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈或过氧化二异丙苯
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中透析袋的截留分子量为3500～14000Da；透析条件为无水乙醇中透析12～48小时。
...【技术特征摘要】
1.一种组织粘合剂，其特征在于，所述组织粘合剂的结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的组织粘合剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)丙烯酸aa溶于四氢呋喃中的浓度为5～10wt％；aa:nhs:dcc的摩尔比为1～5:1～5:1～5；反应条件为惰性气体保护，反应温度：0～20℃，反应时间为12～24小时；乙醚用量为反应浓缩液的0.5～5倍体积；有机溶剂为乙醇、异丙醇或氯仿。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的甲氧基聚乙二醇mpeg的分子量为1000～10000da；mpeg:eda的...
【专利技术属性】
技术研发人员：张其清，张瑗，林越威，许任科，苏玉贤，
申请(专利权)人：福建吉特瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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