【技术实现步骤摘要】
本申请涉及微针，特别涉及一种响应性高强度水凝胶微针、制备方法、制备方法及应用。
技术介绍
1、透皮给药(transdermal drug delivery system,tdds)是指通过皮肤将药物送入患者体内的给药方式，是除口服，注射等给药方式外另一种重要给药方式，具有保持血药浓度稳定、避免胃肠道酶解和肝脏首过效应、降低不良反应、改善患者的顺应性等优点，但由于皮肤角质层的屏障作用，只有部分小分子亲脂性药物(相对分子质量小于500da)易于透皮进入体内，而蛋白等大分子药物透皮给药效果甚微。因此，如何克服皮肤角质层的屏障作用是增加药物透过率，提高透皮给药治疗效果的关键。
2、微针(microneedles,mns)是尺小于1mm，能够有效穿透角质层，在不触及表皮或真皮层，无痛、微创的形式高效递送药物的透皮给药系统。传统的微针根据微针结构和作用机理可以分为固体微针、涂层微针、空心微针和溶解微针以及近年发展起来的水凝胶微针(hydrogel-forming microneedles,hfms)。其中，固体微针给药操作复杂、涂层微针载药量低、空心微针易断裂，且这3类微针多由金属和硅等材料制备，生物相容性差，且使用后会产生针尖废物。溶解微针则由生物相容性良好的聚合物材料制备、载药量高，且制备工艺简单。但由于采用前载药设计，微针在加工过程易使药物失活，以及针尖溶解影响基底层药物释放，从而产生药物浪费。相比之下，hfms由生物相容性、可降解性更好的材料制成，避免了硅、金属等材料微针的潜在毒性；同时具有更高的药物载送能力，可控的药物
3、目前，由于水凝胶含水状态下极弱的力学性能，为了达到透皮强度hfms的制备基本都需要经过风干步骤。但是，该过程可能导致蛋白等药物分子结构改变进而影响药物活性；且风干后微针储存的环境要求苛刻，对湿度十分敏感，一旦吸湿后针尖强度迅速下降难以透皮。因此，设计一种含水状态下既具有高强度的水凝胶微针极具研究意义。
技术实现思路
1、鉴于此，有必要针对现有技术存在的药物活性和储存问题的缺陷提供一种药物递送性能良好且使用安全性高的响应性高强度水凝胶微针、制备方法及应用。
2、为解决上述问题，本申请采用下述技术方案：
3、本申请目的之一，提供一种响应性高强度水凝胶微针的制备方法，包括下述步骤：
4、将单体、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐溶于二甲基亚砜中形成预聚物溶液，所述单体包括丙烯腈和丙烯酸；
5、将所述预聚物溶液加入到微针模具中，再在紫外光下自由基聚合反应10～30min，反应结束后脱模得到若干初始微针；
6、将所述初始微针依次浸入梯度浓度的二甲基亚砜溶液中，每次浸泡12～24h，得到空白微针；
7、将所述微针浸泡在磷酸盐缓冲液中充分溶胀，再浸泡在药物溶液中12～24h进行载药，之后依次浸泡在柠檬酸缓冲液中，且每次间隔12～24h，得到所述响应性高强度水凝胶微针。
8、在其中一些实施例中，在将丙烯腈、丙烯酸、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐溶于二甲基亚砜中形成预聚物溶液的步骤中，所述丙烯腈和丙烯酸质量比为(1～7)：1。
9、在其中一些实施例中，所述丙烯腈和丙烯酸的质量比为5：1。
10、在其中一些实施例中，在将丙烯腈、丙烯酸、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐溶于二甲基亚砜中形成预聚物溶液的步骤中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量为40～2000道尔顿，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与所述单体质量比为1：(1～6)。
11、在其中一些实施例中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量为575道尔顿，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与所述单体质量比为1：4。
12、在其中一些实施例中，在将丙烯腈、丙烯酸、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐溶于二甲基亚砜中形成预聚物溶液的步骤中，所述苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐的质量百分浓度为0.1％～1％。
13、在其中一些实施例中，在将丙烯腈、丙烯酸、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐溶于二甲基亚砜中形成预聚物溶液的步骤中，所述预聚物溶液的固含量为70％～100％。
14、在其中一些实施例中，在将所述初始微针依次浸入梯度浓度的二甲基亚砜溶液中，每次浸泡12h，得到空白微针的步骤中，具体包括下述步骤：
15、将所述初始微针依次浸入梯度浓度的二甲基亚砜溶液，所述二甲基亚砜溶液中二甲基亚砜和水体积比依次由3:1到1:1，每次浸泡12h，最终浸入到纯水中，得到空白微针。
16、在其中一些实施例中，在将所述微针浸泡在磷酸盐缓冲液中充分溶胀，再浸泡在药物溶液中12～24h进行载药，之后依次浸泡在柠檬酸缓冲液中，且每次间隔12～24h，得到所述响应性高强度水凝胶微针的步骤中，所述磷酸盐缓冲液ph＝7.4，所述柠檬酸缓冲液的ph依次为6、5及4。
17、本申请目的之二，提供了一种响应性高强度水凝胶微针，由任一项所述的制备方法制备得到。
18、本申请目的之三，提供了一种所述的响应性高强度水凝胶微针在透皮给药中的应用。
19、本申请采用上述技术方案，其有益效果如下：
20、本申请提供的响应性高强度水凝胶微针及其制备方法，以丙烯腈，丙烯酸和聚乙二醇二丙烯酸酯为主要材料引入氢键和偶极相互作用，并通过阶梯浓度溶剂置换法重构凝胶内部网络结构，使制得的响应性高强度水凝胶微针在含水状态下就具有足够的透皮强度，可以避免干燥过程对药物的可能影响；同时微针具有ph响应性，一方面使用过程中在皮肤中性环境溶胀释放药物，但是不发生溶解，可以保持微针完整性；另一方面，采取后载药设计，避免加工过程对药物的可能影响，且方便除去未反应单体和有机溶剂，提高了微针使用安全性。
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1.一种响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
2.如权利要求1所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，在将丙烯腈、丙烯酸、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐溶于二甲基亚砜中形成预聚物溶液的步骤中，所述丙烯腈和丙烯酸质量比为(1～7)：1。
3.如权利要求2所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，所述丙烯腈和丙烯酸的质量比为5：1。
4.如权利要求1或2所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，在将丙烯腈、丙烯酸、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐溶于二甲基亚砜中形成预聚物溶液的步骤中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量为400～2000道尔顿，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与所述单体质量比为1：(1～6)。
5.如权利要求4所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量为575道尔顿，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与所述单体质量比为1：4。
6.如权利要求1所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方
7.如权利要求1所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，在将丙烯腈、丙烯酸、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐溶于二甲基亚砜中形成预聚物溶液的步骤中，所述预聚物溶液的固含量为70％～100％。
8.如权利要求1所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，在将所述初始微针依次浸入梯度浓度的二甲基亚砜溶液中，每次浸泡12h，得到空白微针的步骤中，具体包括下述步骤：
9.如权利要求1所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，在将所述微针浸泡在磷酸盐缓冲液中充分溶胀，再浸泡在药物溶液中12～24h进行载药，之后依次浸泡在柠檬酸缓冲液中，且每次间隔12～24h，得到所述响应性高强度水凝胶微针的步骤中，所述磷酸盐缓冲液pH＝7.4，所述柠檬酸缓冲液的pH依次为6、5及4。
10.一种响应性高强度水凝胶微针，其特征在于，由权利要求1至9任一项所述的制备方法制备得到。
11.一种如权利要求10所述的响应性高强度水凝胶微针在透皮给药中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
2.如权利要求1所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，在将丙烯腈、丙烯酸、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐溶于二甲基亚砜中形成预聚物溶液的步骤中，所述丙烯腈和丙烯酸质量比为(1～7)：1。
3.如权利要求2所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，所述丙烯腈和丙烯酸的质量比为5：1。
4.如权利要求1或2所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，在将丙烯腈、丙烯酸、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐溶于二甲基亚砜中形成预聚物溶液的步骤中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量为400～2000道尔顿，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与所述单体质量比为1：(1～6)。
5.如权利要求4所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量为575道尔顿，所述聚乙二醇二丙烯酸酯与所述单体质量比为1：4。
6.如权利要求1所述的响应性高强度水凝胶微针的制备方法，其特征在于，在将丙烯腈、丙烯酸、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵晓丽，李卉，刘博，
申请(专利权)人：中国科学院深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：
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