【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、根据世界卫生组织(who)，糖尿病是一种慢性代谢疾病，其特征在于血糖(bloodglucose/blood sugar)水平升高，其随时间推移导致对心脏、血管、眼睛、肾脏和神经的严重损害。当胰腺不能产生足够的胰岛素或当身体不能有效地利用它产生的胰岛素时，就会发生糖尿病。胰岛素是一种调控血糖的激素。高血糖症或血糖升高是不受控制的糖尿病的常见影响，并且随时间推移导致对许多身体系统(特别是神经和血管)的严重损害。
2、胰岛素通过促进血液中的葡萄糖吸收到脂肪、肝脏和骨骼肌细胞中来调控碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢。胰腺β细胞(β细胞)对血液中的葡萄糖浓度敏感。在非糖尿病患者中，当血液中的葡萄糖浓度较高时，胰腺β细胞将胰岛素分泌到血液中；当血糖水平较低时，胰岛素的分泌受到抑制。胰腺α细胞将另一种肽激素胰高血糖素分泌到血液中，以相反的方式升高血液中的葡萄糖浓度，即当血糖低时增加分泌并且当葡萄糖浓度高时减少分泌。响应于血糖浓度将胰岛素和胰高血糖素分泌到血液中是负责将细胞外液中的葡萄糖水平保持在狭窄范围内的主要机制。
3、who报告称，糖尿病患者数量和糖尿病所致的过早死亡呈增加趋势。例如，在2000年至2016年间，糖尿病所致的过早死亡增加了5％。根据who，糖尿病患者人数已从1980年的1.08亿增加至2014年的4.22亿。在2014年，18岁及以上的成年人中有8.5％患有糖尿病。2012年，糖尿病是150万人死亡的直接原因，并且高血糖是另外220万人死
4、糖尿病(diabetes/diabetes mellitus，dm)主要分为1型和2型糖尿病。2型糖尿病(以前称为非胰岛素依赖型糖尿病或成人发病型糖尿病)(t2dm)是由于身体无法有效使用胰岛素造成的。大多数糖尿病患者患有2型糖尿病。饮食习惯、缺乏运动和不规律的生活方式被指出是2型糖尿病发生的这种增加的间接原因。直到最近，这种类型的糖尿病仅见于成人，但现在在儿童中也越来越常见。1型糖尿病(以前称为胰岛素依赖型、青少年或儿童期发病型)(t1dm)的特征在于胰岛素产生不足并且需要每天施用胰岛素。1型糖尿病的病因和预防方法均未知。第三组糖尿病是妊娠糖尿病，即高血糖症，其中血糖值高于正常值但低于糖尿病的诊断值。妊娠糖尿病发生在怀孕期间。
5、根据美国糖尿病协会指南，糖尿病诊断标准包括四种选择：空腹血浆葡萄糖水平大于或等于126mg/dl，2小时口服葡萄糖耐量试验(ogtt)提供大于或等于200mg/dl的血浆葡萄糖值，hba1c值大于或等于6.5％，或具有高血糖症或高血糖危象症状的个体中随机血浆葡萄糖水平大于或等于200mg/dl。糖尿病前期被定义为空腹血糖水平介于100mg/dl与125mg/dl之间，2小时ogtt血浆葡萄糖水平介于140mg/dl与199mg/dl之间，或hba1c值介于5.7％与6.4％之间。糖尿病前期可被认为是发展2型糖尿病、心血管疾病和死亡的主要风险因素。
6、在糖尿病治疗的监测中，hba1c值(其是血红蛋白b链的非酶糖化的产物)可被认为是重要参数。hba1c值取决于血糖水平和血液中红细胞的寿命。hba1c值通常反映抽取患者血液并进行测试之前4-12周的平均血糖水平。hba1c水平经过长期治疗得到良好控制的糖尿病患者(即样品中总血红蛋白<6.5％)通常更好地预防糖尿病微血管病。现有的糖尿病治疗可使糖尿病患者的hba1c水平平均改善1.0％-1.5％。然而，这种hba1c水平的降低可能不足以在所有糖尿病患者中使他们达到<7.0％、优选<6.5％、更优选<6％ hba1c且甚至更优选<6％ hba1c的所需目标范围。
7、除了改善hba1c水平外，2型糖尿病患者的其他推荐治疗目标是将空腹血浆葡萄糖(fpg)和餐后血浆葡萄糖(ppg)水平改善至正常或尽可能接近正常。空腹血浆葡萄糖的所需目标范围可以是例如90-130mg/dl或<110mg/dl，并且餐后两小时血浆葡萄糖的所需目标范围可以是例如<180mg/dl或<140mg/dl。
8、饮食疗法和运动疗法通常被认为是治疗糖尿病的关键。当这些疗法不能充分控制患者的病情(尤其是血糖水平)时，可使用口服或非口服抗糖尿病剂来治疗糖尿病。常规抗糖尿病剂或降血糖药包括但不限于双胍、二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂、磺酰脲、噻唑烷二酮、美格列奈(又名格列奈)、α-葡萄糖苷酶阻断剂、glp-1和glp-1类似物，以及胰岛素和胰岛素类似物。
9、然而，这些常规药物存在无法克服的缺点。例如，2型糖尿病的主要治疗药物双胍型二甲双胍，长期使用会使患者面临腹泻、腹痛、消化不良和持久性缺乏的风险。磺酰脲与血糖水平无关，会刺激胰腺β细胞，从而使患者面临低血糖症的风险。据报道，噻唑烷二酮存在肝脏安全性问题、心血管风险、体重增加和膀胱癌风险，因此所述药物已从市场上撤回。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt-2)抑制剂使患者容易受到尿路和生殖器感染，而α-葡萄糖苷酶抑制剂可引起包括消化不良和腹泻在内的副作用。此外，二肽基肽酶4(dpp-4)抑制剂仅限于没有任何肾脏疾患的患者。glp-1或glp-1类似物可能与胃肠道不良反应诸如消化不良、胃肠胀气或腹泻、恶心或呕吐有关。
10、因此，需要改进的治疗糖尿病和/或糖尿病相关代谢疾病的疗法。
技术实现思路
1、治疗本文所述的代谢疾病的方法包括向需要降低hba1c水平、空腹血浆葡萄糖水平、2小时口服葡萄糖耐量试验(ogtt)结果水平和随机血浆葡萄糖水平中的一种或多种的受试者施用式(i)的苯基丙酸、其异构体或药学上可接受的盐：
2、
3、r1是氢或c1-4直链或支链烷基；
4、r2是氢、氰基、羟基、c1-4直链或支链烷基或c1-4直链或支链烷氧基；
5、r3和r4各自独立地是氢、卤素、氰基、c1-4直链或支链烷氧基或or8；
6、其中r8是氢、包含1-4个选自由n、o和s组成的组的杂原子的c3-10杂环烷基、或被包含1-4个选自由n、o和s组成的组的杂原子的c3-10杂环烷基取代的烷基；
7、r5和r6各自独立地是氢、卤素、氰基、卤代甲基、羟基、c1-4直链或支链烷基或c1-4直链或支链烷氧基；
8、y是nh或o；
9、z1、z2和w各自独立地是cr7或n；
10、其中r7是氢、卤素、氰基、羟基、c1-4直链或支链烷基或c1-4直链或支链烷氧基。
11、在实施方案中，将有效量的式(i)的苯基丙酸、其异构体或药学上可接受的盐、或包含上述物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗患有糖尿病或糖尿病前期的受试者的组合物，所述组合物包含有效量的下式(I)的苯基丙酸、其异构体或药学上可接受的盐作为活性成分：
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物是
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物是(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述有效量是约0.5mg至30mg/天。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是口服剂量制剂。
7.如权利要求1所述的组合物，其中
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病剂选自由以下组成的组：双胍、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、磺酰脲、噻唑烷二酮、美格列奈、α-葡萄糖苷酶阻断剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰岛素和胰岛素类似物。
9.一种用于治疗患有代谢疾
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述受试者表现出以下情况中的一种、两种或更多种：
11.如权利要求9所述的组合物，其中所述式(I)化合物是
12.如权利要求9所述的组合物，其中所述式(I)化合物是(S)-3-(4-(((R)-7-氟-4-(6-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸。
13.如权利要求9所述的组合物，其中所述有效量是约0.5mg至约30mg/天。
14.如权利要求9所述的组合物，其中所述组合物是口服剂量制剂。
15.如权利要求9所述的组合物，其中
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病剂选自由以下组成的组：双胍、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、磺酰脲、噻唑烷二酮、美格列奈、α-葡萄糖苷酶阻断剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰岛素和胰岛素类似物。
17.一种组合物，所述组合物用于选自由以下组成的组中的任一者：
18.如权利要求17所述的组合物，其中(a)所述式(I)化合物、其异构体或药学上可接受的盐的所述有效量是约0.5mg至约30mg/天。
19.如权利要求5所述的组合物，其中所述有效量是约1mg至约5mg/天、约5mg至约10mg/天、约10mg至约15mg/天、约15mg至约20mg/天、约20mg至约25mg/天、约25mg至约30mg/天、约1mg/天、约2mg/天、约3mg/天、约4mg/天、约5mg/天、约6mg/天、约7mg/天、约7.5mg/天、约8mg/天、约9mg/天、约10mg/天、约11mg/天、约12mg/天、约13mg/天、约14mg/天、约15mg/天、约16mg/天、约17mg/天、约18mg/天、约19mg/天、约20mg/天、约21mg/天、约22mg/天、约23mg/天、约24mg/天、约25mg/天、约26mg/天、约27mg/天、约28mg/天、约29mg/天或约30mg/天。
20.如权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物、异构体或药学上可接受的盐每天施用一次。
21.如权利要求13所述的组合物，其中所述有效量是约1mg至约5mg/天、约5mg至约10mg/天、约10mg至约15mg/天、约15mg至约20mg/天、约20mg至约25mg/天、约25mg至约30mg/天、约1mg/天、约2mg/天、约3mg/天、约4mg/天、约5mg/天、约6mg/天、约7mg/天、约7.5mg/天、约8mg/天、约9mg/天、约10mg/天、约11mg/天、约12mg/天、约13mg/天、约14mg/天、约15mg/天、约16mg/天、约17mg/天、约18mg/天、约19mg/天、约20mg/天、约21mg/天、约22mg/天、约23mg/天、约24mg/天、约25mg/天、约26mg/天、约27mg/天、约28mg/天、约29mg/天或约30mg/天。
22.如权利要求9所述的组合物，其中所述式(I)化合物、异构体或药学上可接受的盐每天施用一次。
23.如权利要求18所述的组合物，其中所述有效量是约1mg至约5mg/天、约5mg至约10mg/天、约10mg至约15mg/天、约15mg至约20mg/天、约20mg至约25m...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗患有糖尿病或糖尿病前期的受试者的组合物，所述组合物包含有效量的下式(i)的苯基丙酸、其异构体或药学上可接受的盐作为活性成分：
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述式(i)化合物是
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述式(i)化合物是(s)-3-(4-(((r)-7-氟-4-(6-(((r)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述有效量是约0.5mg至30mg/天。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是口服剂量制剂。
7.如权利要求1所述的组合物，其中
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病剂选自由以下组成的组：双胍、二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂、磺酰脲、噻唑烷二酮、美格列奈、α-葡萄糖苷酶阻断剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰岛素和胰岛素类似物。
9.一种用于治疗患有代谢疾病的受试者的组合物，所述组合物包含有效量的下式(i)的苯基丙酸、其异构体或药学上可接受的盐作为活性成分：
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述受试者表现出以下情况中的一种、两种或更多种：
11.如权利要求9所述的组合物，其中所述式(i)化合物是
12.如权利要求9所述的组合物，其中所述式(i)化合物是(s)-3-(4-(((r)-7-氟-4-(6-(((r)-四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)苯基)己-4-炔酸。
13.如权利要求9所述的组合物，其中所述有效量是约0.5mg至约30mg/天。
14.如权利要求9所述的组合物，其中所述组合物是口服剂量制剂。
15.如权利要求9所述的组合物，其中
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述一种或多种抗糖尿病剂选自由以下组成的组：双胍、二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂、磺酰脲、噻唑烷二酮、美格列奈、α-葡萄糖苷酶阻断剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、胰岛素和胰岛素类似物。
17.一种组合物，所述组合物用于选自由以下组成的组中的任一者：
18.如权利要求17所述的组合物，其中(a)所述式(i)化合物、其异构体或药学上可接受的盐的所述有效量是约0.5mg至约30mg/天。
19.如权利要求5所述的组合物，其中所述有效量是约1mg至约5mg/天、约5mg至约10mg/天、约10mg至约15mg/天、约15mg至约20mg/天、约20mg至约25mg...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·尹，DG·李，IG·贾恩，Y·宋，J·朴，S·Y·钟，J·H·金，Y·俊，H·C·尹，J·T·朴，K·M·安，J·W·李，H·J·宋，D·H·洪，
申请(专利权)人：尹诺卫医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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