【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、诸如crispr/cas(规律间隔成簇短回文重复序列/crispr相关蛋白(cas))技术的治疗方法通常需要将一种或多种治疗剂精确并且有效力地递送至一种或多种靶器官或靶细胞(有时以序列依赖性方式)。迄今为止，仍然明显需要实现治疗上安全且有效的基于脂质的载体，以在遗传疾病和许多其他应用的背景下、特别是在呼吸系统疾病的背景下实现临床结局。
技术实现思路
1、本申请总体上涉及安全、有效且有效力地将在脂质纳米颗粒中的治疗剂或预防剂(诸如多核苷酸、多肽或小分子化合物)递送至一种或多种靶细胞。
2、在某些方面，本申请提供了一种用于有效力地递送至受试者的(例如，肺)细胞的方法，所述方法包括：向所述受试者施用(例如，气雾剂)组合物，所述组合物包含与脂质组合物组装的治疗剂，所述脂质组合物包含：(i)可电离阳离子脂质；以及(ii)与所述可电离阳离子脂质分离的选择性器官靶向(sort)脂质，其中(例如，一定量的)所述sort脂质实现所述治疗剂向所述受试者的所述细胞的递送，其特征在于与用参考脂质组合物(例如，没有所述量的所述sort脂质)实现的情况相比(例如，约1.1倍或10倍)更大的治疗性作用。在一些实施方案中，所述脂质组合物进一步包含磷脂。
3、在另一方面，本申请提供了一种用于有效力地递送至受试者的(例如，肺)细胞的方法，所述方法包括：向所述受试者施用(例如，气雾剂)组合物，所述组合物包含与脂质组合物组装的治疗剂，所述脂质组合物包含：(i)可电离阳离子脂质；以及
4、在另一方面，本申请提供了一种用于靶向递送至受试者的(例如，肺)细胞的方法，所述方法包括：向所述受试者施用(例如，气雾剂)组合物，所述组合物包含与脂质组合物组装的治疗剂，所述脂质组合物包含：(i)可电离阳离子脂质；以及(ii)与所述可电离阳离子脂质分离的选择性器官靶向(sort)脂质，其中与用参考脂质组合物实现的情况相比，(例如，一定量的)所述sort脂质实现所述治疗剂向更大比例的细胞类型的递送。在一些实施方案中，所述脂质组合物进一步包含磷脂。
5、在另一方面，本申请提供了一种用于靶向递送至受试者的(例如，肺)细胞的方法，所述方法包括：向所述受试者施用(例如，气雾剂)组合物，所述组合物包含与脂质组合物组装的治疗剂，所述脂质组合物包含：(i)可电离阳离子脂质；以及(ii)与所述可电离阳离子脂质分离的选择性器官靶向(sort)脂质，其中(例如，一定量的)所述sort脂质实现所述治疗剂向所述受试者的细胞的递送，其特征在于在第一多个第一细胞类型的(例如，肺)细胞中以及在(例如，约1.1倍或10倍)更多第二多个第二细胞类型的(例如，肺)细胞中的治疗性作用。在一些实施方案中，所述脂质组合物进一步包含磷脂。
6、在另一方面，本申请提供了一种用于靶向递送至受试者的(例如，肺)细胞的方法，所述方法包括：向所述受试者施用(例如，气雾剂)组合物，所述组合物包含与脂质组合物组装的治疗剂，所述脂质组合物包含：(i)可电离阳离子脂质；以及(ii)与所述可电离阳离子脂质分离的选择性器官靶向(sort)脂质，其中(例如，一定量的)所述sort脂质实现所述治疗剂向所述受试者的细胞的递送，其特征在于与在所述受试者的第二细胞类型的第二(例如，肺)细胞中的治疗性作用相比在所述受试者的第一细胞类型的第一(例如，肺)细胞中(例如，约1.1倍或10倍)的更大治疗性作用，其中所述第一细胞类型不同于所述第二细胞类型。在一些实施方案中，所述脂质组合物进一步包含磷脂。
7、在另一方面，本申请提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：与脂质组合物组装的治疗剂，所述脂质组合物包含：(i)可电离阳离子脂质；以及(ii)与所述可电离阳离子脂质分离的选择性器官靶向(sort)脂质，其中所述sort脂质被配置为实现所述治疗剂的递送，其特征在于以下中的一个或多个：(a)与用参考脂质组合物实现的情况相比，在所述受试者的(例如，肺)细胞中(例如，1.1倍或10倍)的更大治疗性作用；(b)与用参考脂质组合物实现的情况相比，在所述受试者的(例如，1.1倍或10倍)更多多个(例如，肺)细胞(例如，一种细胞类型的肺细胞)中的治疗性作用；(c)在第一多个第一细胞类型的(例如，肺)细胞中以及在(例如，1.1倍或10倍)更多第二多个第二细胞类型的(例如，肺)细胞中的治疗性作用；以及(d)与在所述受试者的第二细胞类型的第二(例如，肺)细胞中的治疗性作用相比，在所述受试者的第一细胞类型的第一(例如，肺)细胞中(例如，1.1倍或10倍)的更大治疗性作用。在一些实施方案中，所述脂质组合物进一步包含磷脂。
8、在另一方面，本公开文本提供了用选择性器官靶向(sort)脂质配制的治疗剂的高效力剂型，所述剂型包含：与脂质组合物组装的治疗剂，所述脂质组合物包含：(i)可电离阳离子脂质；以及(ii)与所述可电离阳离子脂质分离的所述sort脂质，其中所述sort脂质在所述剂型中的存在量足以在与参考脂质组合物所需的情况相比(例如，至少约1.1分之一或10分之一)更低的所述治疗剂剂量下实现治疗性作用。在一些实施方案中，所述脂质组合物进一步包含磷脂。
9、在另一方面，本公开文本提供了用选择性器官靶向(sort)脂质配制的治疗剂的高效力剂型，所述剂型包含：与脂质组合物组装的治疗剂，所述脂质组合物包含：(i)可电离阳离子脂质；以及(ii)与所述可电离阳离子脂质分离的所述sort脂质，其中所述治疗剂(例如，异源多核苷酸)以不超过约2毫克/公斤(mg/kg或mpk)体重的剂量存在于所述剂型中。在一些实施方案中，所述脂质组合物进一步包含磷脂。
10、在另一方面，本申请提供了一种用于递送至受试者的(例如，肺)基底细胞的方法，所述方法包括：向受试者(例如，全身性)施用与脂质组合物组装的治疗剂，所述脂质组合物包含：(i)可电离阳离子脂质；以及(ii)与所述可电离阳离子脂质分离的选择性器官靶向(sort)脂质，从而将所述治疗剂递送至受试者的器官或组织(例如，肺)以导致在受试者的器官或组织中至少约5％、10％或15％的基底细胞中可检测到治疗性作用。
11、在一些实施方案中，本文提供的内容包括一种用于通过雾化递送至受试者的一种或多种肺细胞的方法，所述方法包括：向所述受试者施用(例如，药物)组合物，所述组合物包含与脂质组合物组装的治疗剂，所述脂质组合物包含：(i)可电离阳离子脂质；以及(ii)与所述可电离阳离子脂质分离的选择性器官靶向(sort)脂质，从而将所述治疗剂递送至所述受试者的肺的所述一种或多种肺细胞。在一些实施方案中，所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种气雾剂组合物，所述气雾剂组合物包含与脂质组合物组装的治疗剂，所述脂质组合物包含：
2.根据权利要求1所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物进一步包含(iii)磷脂。
3.根据权利要求1或2所述的气雾剂组合物，其中所述气雾剂液滴由雾化器以不超过70mL/分钟的雾化速率产生。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述气雾剂液滴的质量中值空气动力学直径(MMAD)为约0.5微米(μm)至约10μm。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述液滴尺寸在储存条件下在约24小时的持续时间内变化小于约50％。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述气雾剂组合物的液滴的特征在于不超过约3的几何标准偏差(GSD)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约20％至约65％的所述SORT脂质。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约5％至约30％的所述可电离阳离
9.根据权利要求1-8中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约8％至约23％的所述磷脂。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述磷脂不是乙基磷酸胆碱。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物进一步包含类固醇或类固醇衍生物。
12.根据权利要求11所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约15％至约46％的所述类固醇或类固醇衍生物。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物进一步包含聚合物缀合的脂质(例如，聚(乙二醇)(PEG)缀合的脂质)。
14.根据权利要求13所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约0.5％至约10％的所述聚合物缀合的脂质。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述SORT脂质包含永久带正电荷的部分(例如，季铵离子)。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述SORT脂质包含可电离的带正电荷的部分(例如，叔胺)。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述SORT脂质是磷酸胆碱脂质(例如，饱和的或不饱和的)。
18.根据权利要求17中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述SORT脂质是乙基磷酸胆碱。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述SORT脂质包含具有以下结构式的头基：其中L是(例如，可生物降解)接头；Z+是带正电荷的部分(例如，季铵离子)；并且X-是反离子。
20.根据权利要求19所述的气雾剂组合物，其中所述SORT脂质具有结构式：其中R1和R2各自独立地是任选经取代的C6-C24烷基或任选经取代的C6-C24烯基。
21.根据权利要求19所述的气雾剂组合物，其中所述SORT脂质具有结构式：
22.根据权利要求21所述的气雾剂组合物，其中L是其中：
23.根据权利要求19所述的气雾剂组合物，其中所述SORT脂质具有结构式：
24.根据权利要求1-18中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述SORT脂质具有结构式：
25.根据权利要求1-18中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述SORT脂质具有结构式：
26.根据权利要求1-18中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述SORT脂质具有结构式：
27.根据权利要求1-18中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述SORT脂质具有结构式：
28.根据权利要求1-27中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述可电离阳离子脂质是具有以下结构式的(g)代的树枝状聚合物或树枝基元：
29.根据权利要求28所述的气雾剂组合物，其中x1是0、1、2或3。
30.根据权利要求28或29所述的气雾剂组合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g(如果存在)在每次出现时各自独立地是与分支的连接点(例如，如由*所指示)、氢或C1-C12烷基(例如，C1-C8烷基，诸如C1-C6烷基或C1-C3烷基)，其中所述烷基部分任选地被一个或多个各自独立地选自-OH、C4-C8(例如，C4-C6)杂环烷基(例如，哌啶基(例如，)、N-(C1-C3烷基)-哌啶基(例如，)、哌嗪基(例如，)、N-(C1-C3烷基)-哌二...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种气雾剂组合物，所述气雾剂组合物包含与脂质组合物组装的治疗剂，所述脂质组合物包含：
2.根据权利要求1所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物进一步包含(iii)磷脂。
3.根据权利要求1或2所述的气雾剂组合物，其中所述气雾剂液滴由雾化器以不超过70ml/分钟的雾化速率产生。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述气雾剂液滴的质量中值空气动力学直径(mmad)为约0.5微米(μm)至约10μm。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述液滴尺寸在储存条件下在约24小时的持续时间内变化小于约50％。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述气雾剂组合物的液滴的特征在于不超过约3的几何标准偏差(gsd)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约20％至约65％的所述sort脂质。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约5％至约30％的所述可电离阳离子脂质。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约8％至约23％的所述磷脂。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述磷脂不是乙基磷酸胆碱。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物进一步包含类固醇或类固醇衍生物。
12.根据权利要求11所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约15％至约46％的所述类固醇或类固醇衍生物。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物进一步包含聚合物缀合的脂质(例如，聚(乙二醇)(peg)缀合的脂质)。
14.根据权利要求13所述的气雾剂组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约0.5％至约10％的所述聚合物缀合的脂质。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述sort脂质包含永久带正电荷的部分(例如，季铵离子)。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述sort脂质包含可电离的带正电荷的部分(例如，叔胺)。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述sort脂质是磷酸胆碱脂质(例如，饱和的或不饱和的)。
18.根据权利要求17中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述sort脂质是乙基磷酸胆碱。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述sort脂质包含具有以下结构式的头基：其中l是(例如，可生物降解)接头；z+是带正电荷的部分(例如，季铵离子)；并且x-是反离子。
20.根据权利要求19所述的气雾剂组合物，其中所述sort脂质具有结构式：其中r1和r2各自独立地是任选经取代的c6-c24烷基或任选经取代的c6-c24烯基。
21.根据权利要求19所述的气雾剂组合物，其中所述sort脂质具有结构式：
22.根据权利要求21所述的气雾剂组合物，其中l是其中：
23.根据权利要求19所述的气雾剂组合物，其中所述sort脂质具有结构式：
24.根据权利要求1-18中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述sort脂质具有结构式：
25.根据权利要求1-18中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述sort脂质具有结构式：
26.根据权利要求1-18中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述sort脂质具有结构式：
27.根据权利要求1-18中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述sort脂质具有结构式：
28.根据权利要求1-27中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述可电离阳离子脂质是具有以下结构式的(g)代的树枝状聚合物或树枝基元：
29.根据权利要求28所述的气雾剂组合物，其中x1是0、1、2或3。
30.根据权利要求28或29所述的气雾剂组合物，其中r1a、r1b、r1c、r1d、r1e、r1f和r1g(如果存在)在每次出现时各自独立地是与分支的连接点(例如，如由*所指示)、氢或c1-c12烷基(例如，c1-c8烷基，诸如c1-c6烷基或c1-c3烷基)，其中所述烷基部分任选地被一个或多个各自独立地选自-oh、c4-c8(例如，c4-c6)杂环烷基(例如，哌啶基(例如，)、n-(c1-c3烷基)-哌啶基(例如，)、哌嗪基(例如，)、n-(c1-c3烷基)-哌二嗪基(例如，)、吗啉基(例如，)、n-吡咯烷基(例如，)、吡咯烷基(例如，)、或n-(c1-c3烷基)-吡咯烷基(例如，))、(例如，c6-c10)芳基、和c3-c5杂芳基(例如，咪唑基(例如，)或吡啶基(例如，))的取代基取代。
31.根据权利要求30所述的气雾剂组合物，其中r1a、r1b、r1c、r1d、r1e、r1f和r1g(如果存在)在每次出现时各自独立地是与分支的连接点(例如，如由*所指示)、氢或c1-c12烷基(例如，c1-c8烷基，诸如c1-c6烷基或c1-c3烷基)，其中所述烷基部分任选地被一个取代基-oh取代。
32.根据权利要求28-31中任一项所述的气雾剂组合物，其中r3a和r3b在每次出现时各自独立地是氢。
33.根据权利要求28-32中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述多个(n)分支包括至少3个(例如，至少4个或至少5个)分支。
34.根据权利要求28-33中任一项所述的气雾剂组合物，其中g＝1；g＝0；并且z＝1。
35.根据权利要求34所述的气雾剂组合物，其中所述多个分支中的每个分支包含结构式
36.根据权利要求28-33中任一项所述的气雾剂组合物，其中g＝2；g＝1；并且z＝2。
37.根据权利要求36所述的气雾剂组合物，其中所述多个分支中的每个分支包含结构式
38.根据权利要求28-37中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述核心包含结构式：
39.根据权利要求38所述的气雾剂组合物，其中所述核心包含结构式：(例如，)。
40.根据权利要求28-37中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述核心包含选自以下的结构式：及其药学上可接受的盐，其中*指示所述核心与所述多个分支中的一个分支的附接点。
41.根据权利要求28-37中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述核心具有结构其中*指示所述核心与所述多个分支中的一个分支的附接点或h，其中至少2个(例如，至少3个或至少4个)分支与所述核心附接。
42.根据权利要求28-37中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述核心具有结构其中*指示所述核心与所述多个分支中的一个分支的附接点或h，其中至少4个(例如，至少5个或至少6个)分支与所述核心附接。
43.根据权利要求28-42中任一项所述的气雾剂组合物，其中a1是-o-或-nh-。
44.根据权利要求28-43中任一项所述的气雾剂组合物，其中a2是-o-或-nh-。
45.根据权利要求28-44中任一项所述的气雾剂组合物，其中y3是c1-c12(例如，c1-c6，诸如c1-c3)亚烷基。
46.根据权利要求28-45中任一项所述的气雾剂组合物，其中所述二酰基在每次出现时独立地包含结构式(例如，诸如)，任选地其中r3c、r3d、r3e和r3f在每次出现时各自独立地是氢或c1-c3烷基。
47.根据权利要求28-46中任一项所述的气雾剂组合物，其中每个终止基团独立地是c1-c18(例如，c4-c18)烯基硫醇或c1-c18(例如，c4-c18)烷基硫醇。
48.根据权利要求47所述的气雾剂组合物，其中每个终止基团独立地选自：
49.根据权利要求28所述的气雾剂组合物，其中所述可电离阳离子脂质选自表4中阐述的那些或其药学上可接受的盐，或所述脂质及其药学上可接受的盐的子集。
50.一种用于有效力地递送至受试者的肺细胞的方法，所述方法包括：
51.一种用于有效力地递送至受试者的肺细胞的方法，所述方法包括：
52.一种用于靶向递送至受试者的肺细胞的方法，所述方法包括：
53.一种用于靶向递送至受试者的肺细胞的方法，所述方法包括：
54.一种用于靶向递送至受试者的肺细胞的方法，所述方法包括：
55.根据权利要求50-54中任一项所述的方法，其中所述气雾剂组合物是根据权利要求1-49中任一项配制的。
56.根据权利要求50-55中任一项所述的方法，其中所述受试者已被确定为可能对所述治疗剂有反应。
57.根据权利要求50-56中任一项所述的方法，其中所述受试者已被确定为在靶基因中具有(例如，错义或无义)突变。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述靶基因中的所述突变与遗传疾病或障碍相关。
59.根据权利要求50-58中任一项所述的方法，其中所述受试者已被确定为展现出对应于靶基因的蛋白质或多核苷酸的异常表达或活性。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述蛋白质或多核苷酸的所述异常表达或活性与遗传疾病或障碍相关。
61.根据权利要求50-60中任一项所述的方法，其中所述受试者选自小鼠、大鼠、猴和人。
62.根据权利要求50-61中任一项所述的方法，其中所述治疗剂包含化合物、多核苷酸、多肽或其组合。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述治疗剂包含小干扰核糖核酸(sirna)、短发夹rna(shrna)、微小核糖核酸(mirna)、初级微小核糖核酸(pri-mirna)、长非编码rna(lncrna)、信使核糖核酸(mrna)、规律间隔成簇短回文重复序列(crispr)相关核酸、crispr-rna(crrna)、单指导核糖核酸(sgrna)、反式激活crispr核糖核酸(tracrrna)、质粒脱氧核糖核酸(pdna)、转移核糖核酸(trna)、反义寡核苷酸(aso)、反义核糖核酸(rna)、指导核糖核酸、脱氧核糖核酸(dna)、双链脱氧核糖核酸(dsdna)、单链脱氧核糖核酸(ssdna)、单链核糖核酸(ssrna)、双链核糖核酸(dsrna)、crsipr相关(cas)蛋白或其组合。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述治疗剂包含异源信使核糖核苷酸(mrna)；并且其中所述施用导致在所述受试者的至少约5％、10％、15％或20％的肺上皮细胞中可检测到由所述异源mrna编码的蛋白质的表达、活性或作用。
65.根据权利要求63所述的方法，其中所述治疗剂包含异源信使核糖核苷酸(mrna)；并且其中所述施用导致在所述受试者的至少约2％、5％或10％的肺纤毛细胞中可检测到由所述异源mrna编码的蛋白质的表达、活性或作用。
66.根据权利要求63所述的方法，其中所述治疗剂包含异源信使核糖核苷酸(mrna)；并且其中所述施用导致在所述受试者的至少约5％、10％、15％或20％的肺分泌细胞中可检测到由所述异源mrna编码的蛋白质的表达、活性或作用。
67.根据权利要求63所述的方法，其中所述治疗剂包含异源信使核糖核苷酸(mrna)；并且其中所述施用导致在所述受试者的至少约5％、10％、15％或20％的肺棒状细胞中可检测到由所述异源mrna编码的蛋白质的表达、活性或作用。
68.根据权利要求63所述的方法，其中所述治疗剂包含异源信使核糖核苷酸(mrna)；并且其中所述施用导致在所述受试者的至少约5％、10％、15％或20％的肺杯状细胞中可检测到由所述异源mrna编码的蛋白质的表达、活性或作用。
69.根据权利要求63所述的方法，其中所述治疗剂包含异源信使核糖核苷酸(mrna)；并且其中所述施用导致在所述受试者的至少约5％、10％、15％或20％的肺基底细胞中可检测到由所述异源mrna编码的蛋白质的表达、活性或作用。
70.根据权利要求64-69中任一项所述的方法，其中所述蛋白质是选自以下的任一种：cftr、dnah5、dnah11、bmpr2、fah、pah、idua、col4a3、col4a4、col4a5、pkd1、pkd2、pkhd1、slc3a1、slc7a9、pax9、myo7a、cdh23、ush2a、clrn1、gjb2、gjb6、rho、dmpk、dmd、scn1a、scn1b、f8、f9、ngly1、p53、ppt1、t...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·亨尼格，V·哈里托诺夫，B·乌斯特曼，J·伊比，R·巴塔查尔吉，D·西格瓦尔特，
申请(专利权)人：瑞科德治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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