【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及肝纤维化治疗药物，具体涉及一种化合物在制备治疗肝纤维化的药物以及nampt抑制剂中的应用。
技术介绍
1、肝纤维化是一个病理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有一定的肝纤维化过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化，肝纤维化是发展为肝硬化的重要病理过程。肝纤维化和肝硬化主要是肝细胞长期受损,引起肝内组织弥漫性纤维增生,造成肝脏质地变硬，肝脏功能受损。多种慢性肝病(如乙型和丙型肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、血吸虫病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤等)可导致肝纤维化的形成。多年来相关研究蓬勃开展，已从多方面揭示了肝纤维化的复杂形成机制，其中肝星状细胞(hscs)仍是目前肝纤维化研究的热点和重点。该细胞位于肝窦内皮细胞和肝细胞之间的disse间隙，分散在整个肝脏中，约占所有肝固有细胞的10％。在生理状态下，hscs表现为不增殖的静止表型，在细胞核周围的细胞质中富含视黄酯(维生素a或称维甲酸)脂滴。在外界刺激因素的作用下，hsc由静止状态转变为活化状态，细胞质中脂滴逐渐消失，大量形成胶原和其他细胞外基质(ecm)，这一转变对肝纤维化形成至关重要，hscs是肝肌成纤维细胞的主要细胞来源。阻断hscs活化或使活化hscs失活，促进纤溶物质的活性增强，是潜在的抗肝纤维化靶点。研究有关hscs活化的新靶点、新通路，对开发有效的抗肝纤维化药物有重要意义。
2、乙型肝炎病毒(hepatitis b virus,hbv)感染是造成肝纤维化以
技术实现思路
1、本专利技术意在提供azd6738在制备治疗肝纤维化的药物中的应用，以解决现有技术中缺少治疗肝纤维化的药物的技术问题。
2、为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、azd6738在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。
4、进一步，azd6738的结构式如式(1)所示：
5、
6、进一步，所述肝纤维化为由于乙肝病毒的浸染所引起的肝纤维化。
7、进一步，azd6738用于抑制正常肝细胞或者肝癌细胞中的nampt蛋白的表达量。
8、采用上述技术方案的原理以及有益效果在于：
9、azd6738(ceralasertib)可以抑制正常肝细胞或者肝癌细胞中的nampt蛋白的表达，由于nampt-insr信号通路在hscs细胞激活中发挥重要作用，azd6738可进而抑制肝星状细胞的活化，进而抑制肝纤维化和肝硬化的进展。在乙肝病毒感染的正常肝细胞或者肝癌细胞中，nampt蛋白的表达上调显著，因此，azd6738可用于乙肝病毒的浸染所引起的肝星状细胞活化以及肝纤维化。
10、实施例2的图2c展示了在正常肝细胞l02或者hepg2肝癌细胞中感染hbv，可导致nampt蛋白的表达上调。实施例3的图3f和图3g展示了过表达nampt的感染有hbv的正常肝细胞和肝癌细胞与肝星状细胞共培养的现象，均导致了肝星状细胞hscs的活化标志物的上调，hscs活化意味着肝纤维化进程，nampt与肝纤维化正相关。对过表达nampt的正常肝细胞和肝癌细胞施加azd6738后，可显著降低nampt的表达量(实施例2的图2d-f)，进而抵抗肝纤维化进程。除此之外，体内实验也验证了azd6738的施用对肝纤维化的抑制效果(实施例6的图8)。
11、本方案还提供了nampt蛋白在筛选治疗肝纤维化的药物中的应用。
12、进一步，所述药物用于抑制nampt蛋白的表达量。
13、进一步，所述肝纤维化由乙肝病毒侵染肝细胞并激活肝星状细胞引起。
14、采用上述技术方案的原理以及有益效果在于：
15、专利技术人通过单细胞转录组学研究，发现dna修复通路和糖酵解，在hbv高水平肝细胞中显著激活，是具有高水平hbv转录的肝细胞的特征。发现了hbv高水平肝细胞中，富集了与肝星状细胞(hscs)产生配体-受体相互作用相关的50个基因，包括nampt(烟酰胺磷酸核糖转移酶，在肝细胞中表达的配体)和insr(在肝星状细胞hscs上的受体)。nampt-insr信号通路在hbv转录引起的hscs细胞激活中，相对于其他受体-配体形成的肝细胞和肝星状细胞之间的信号通路，发挥了显著作用，是影响hbv引起的肝纤维化的关键通路。利用上述发现，可以对hbv引起的肝纤维化和肝硬化的病理机制有更深的认识，并将nampt-insr信号通路，特别是nampt作为相关疾病治疗靶点，对治疗hbv引起的肝纤维化和肝硬化的药物进行筛选。如果药物能够抑制nampt的转录水平或者蛋白水平，则具有作为肝纤维化和肝硬化的药物的潜能。作为一种示例，本方案通过以nampt为药物作用靶点，筛选出了一种能够治疗肝纤维化的小分子药物azd6738。
16、本方案还提供了azd6738在制备nampt抑制剂中的应用。
17、进一步，所述nampt抑制剂用于降低正常肝细胞或者肝癌细胞中的nampt蛋白的表达量。
18、进一步，正常肝细胞或者肝癌细胞感染有乙肝病毒。
19、采用上述技术方案的原理以及有益效果在于：
20、受到hbv病毒感染的正常肝细胞或者肝癌细胞，nampt的表达量提升(进而引起hscs细胞激活，促进肝纤维化进展)，但是，在azd6738的作用下，nampt的表达量显著下调，避免了hbv引起的hscs细胞激活和肝纤维化进展。这些研究结果说明，azd6738可以作为nampt的抑制剂进行应用，可应用于治疗肝纤维化的用途，或者基础研究用途(非治疗用途)。在基础研究中，可通过调控nampt的表达量，进而研究其作用机制、上下游信号分子等。调控nampt的表达量的最直观的手段为直接对该基因的表达进行控制，例如通过转基因实现超表达以及通过rna干扰降低目的基因表达。但是，上述过程非常复杂，需要设计相关载体以及进行转基因操作，增加了实验研究的成本。如果能够使用小分子物质，通过直接给药以及培养孵育的方式，就可以影响nampt的表达，则会极大地缩短研究流程。针对于每个基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.AZD6738在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的AZD6738在制备治疗肝纤维化的药物中的应用，其特征在于，AZD6738的结构式如式(1)所示：
3.根据权利要求1所述的AZD6738在制备治疗肝纤维化的药物中的应用，其特征在于，所述肝纤维化为由于乙肝病毒的浸染所引起的肝纤维化。
4.根据权利要求3所述的AZD6738在制备治疗肝纤维化的药物中的应用，其特征在于，AZD6738用于抑制正常肝细胞或者肝癌细胞中的NAMPT蛋白的表达量。
5.NAMPT蛋白在筛选治疗肝纤维化的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的NAMPT蛋白在筛选治疗肝纤维化的药物中的应用，其特征在于，所述药物用于抑制NAMPT蛋白的表达量。
7.根据权利要求5所述的NAMPT蛋白在筛选治疗肝纤维化的药物中的应用，其特征在于，所述肝纤维化由乙肝病毒侵染肝细胞并激活肝星状细胞引起。
8.AZD6738在制备NAMPT抑制剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的AZD6738在制备NAMPT
10.根据权利要求9所述的AZD6738在制备NAMPT抑制剂中的应用，其特征在于，正常肝细胞或者肝癌细胞感染有乙肝病毒。
...【技术特征摘要】
1.azd6738在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的azd6738在制备治疗肝纤维化的药物中的应用，其特征在于，azd6738的结构式如式(1)所示：
3.根据权利要求1所述的azd6738在制备治疗肝纤维化的药物中的应用，其特征在于，所述肝纤维化为由于乙肝病毒的浸染所引起的肝纤维化。
4.根据权利要求3所述的azd6738在制备治疗肝纤维化的药物中的应用，其特征在于，azd6738用于抑制正常肝细胞或者肝癌细胞中的nampt蛋白的表达量。
5.nampt蛋白在筛选治疗肝纤维化的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的namp...
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