【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种靶向降解hsp90的protacs化合物及其制备方法与在制备抗宫颈癌药物中的应用。
技术介绍
1、宫颈癌是一种在女性群体当中高发的恶性肿瘤，也是导致女性死亡的主要肿瘤之一，对女性的生命健康构成严重威胁。尽管过去几十年人们一直致力于宫颈癌预防和治疗策略的开发，特别是hpv疫苗的上市在一定程度上降低了发病率，但每年仍有相当一部分女性罹患宫颈癌；治疗手段方面，目前临床上鲜有针对宫颈癌的特异性治疗药物，手术和放化疗仍旧是主要的临床疗法。然而手术治疗大多适用于早期宫颈癌的治疗，对于转移性和复发的宫颈癌患者的治疗效果十分有限，后者的五年生存率不足20％；而阿糖胞苷、顺铂等非选择性的化疗药物往往具有很强的毒副作用，治疗效果也十分有限。因此，为了改善宫颈癌临床治疗效果，同时降低治疗药物的脱靶毒副作用，靶向治疗药物的研发显得尤为重要。
2、目前，宫颈癌靶向药物研究多数集中在表皮生长因子受体(egfr)、血管内皮生长因子(vegf)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)以及程序性死亡受体(pd-1)等。尽管目前已有宫颈癌相关的抗体治疗药物上市，但总体来看宫颈癌的靶向药物研究仍旧处于早期阶段，尤其是小分子治疗药物的开发。热休克蛋白90(hsp90)作为一种分子伴侣蛋白，其主要功能是保证底物蛋白进行正确折叠并防止其非特异性聚集，以维持细胞存活、增殖和分化。该伴侣分子的底物蛋白十分广泛，这使得它与肿瘤的发生发展有着密切关系。研究发现，hsp90蛋白在宫颈癌组织中的表达异常增高，其在宫颈癌的发生发展过程中可能起着重
3、蛋白水解靶向嵌合体(protac)技术是一种基于泛素-蛋白酶体系统发展起来的新兴药物开发策略，该技术通过构建一个由兴趣蛋白配体(poi ligand)、连接子(linker)和e3泛素连接酶配体(e3 ligand)偶联形成的异源双功能分子，诱导目标蛋白和e3连接酶在空间上相互靠近，使得前者被泛素化标记和降解，从而清除致病蛋白，发挥治疗疾病的作用。该技术相较于传统的小分子抑制剂具有很大的优势，例如其对结合亲和力要求较低，这使得它能够靶向不可成药蛋白、克服靶点耐药突变。此外，它还具有用量小、活性高、选择性高和低毒性等特点。鉴于此，将protac技术用于开发一系列靶向降解hsp90的protac分子，将是一种具有潜力宫颈癌的靶向治疗策略。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种hsp90 protac化合物及其应用，所述的hsp90 protac化合物具有显著的抗宫颈癌活性，可以作为新的抗宫颈癌药物进行开发，具有广泛的应用前景。本专利技术的目的还在于提供所述的hsp90 protac化合物的制备方法。
2、为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案如下：
3、第一方面，本专利技术提供了一种通式(i)所示的hsp90 protac化合物或其药理或生理上可接受的盐，
4、
5、其中，
6、linker选自
7、e3 ligand选自
8、本专利技术通过体外抗宫颈癌活性测试发现，上述hsp90 protac化合物能够以浓度依赖的方式降解hsp90，同时对宫颈癌细胞具有显著的抗增殖活性，可用于制备hsp90降解剂、抗宫颈癌药物。
9、优选地，所述的hsp90 protac化合物选自如下表1所示的化合物：
10、表1
11、
12、
13、
14、第二方面，本专利技术提供了上述任意一种hsp90 protac化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备hsp90降解剂或抗宫颈癌药物中的应用。
15、第三方面，本专利技术提供了提供一种hsp90降解剂或抗宫颈癌的药物，包含上述hsp90protac化合物或其药理或生理上可接受的盐中的一种或多种。所述的药物还可包含药学上可接受的载体或赋形剂，其可按照现有的常规医药技术来制备。
16、第四方面，本专利技术提供了上述hsp90 protac化合物的制备方法。所述的hsp90protac化合物的制备方法包括如下步骤：采用hsp90抑制剂snx-5422与e3连接酶配体(来那度胺或vhl)的羧酸衍生物在缩合剂hatu和碱eipea的作用下进行酰胺缩合反应得到所述hsp90 protac化合物：
17、
18、hsp90 protac化合物的合成路线
19、优选的，所述的hsp90 protac化合物的制备方法中，snx-5422、vhl羧酸衍生物、hatu和dipea投料的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2:2.5～3.5；snx-5422、来那度胺羧酸衍生物、hatu和dipea投料的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2:2.5～3.5。
20、本专利技术的优点和有益效果：本专利技术的hsp90 protac化合物有很好抗宫颈癌活性，其中部分化合物的抑制活性达到了纳摩尔水平。本专利技术的hsp90 protac化合物可作为新的抗宫颈癌药物进行开发，具有广泛的应用前景。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种Hsp90 PROTAC化合物，其特征在于，结构如通式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的Hsp90 PROTAC化合物，其特征在于，选自下列化合物：
3.根据权利要求1所述的Hsp90 PROTAC化合物，其特征在于，选自下列化合物：
4.一种权利要求1-3任一项所述的Hsp90 PROTAC化合物药理或生理上可接受的盐。
5.权利要求1-3任一项所述的Hsp90 PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备Hsp90降解剂或抗宫颈癌的药物中的应用。
6.一种Hsp90降解剂或抗宫颈癌的药物，其特征在于：包含权利要求1-3任一项所述的Hsp90 PROTAC化合物或其药理或生理上可接受的盐中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的Hsp90降解剂或抗宫颈癌的药物，其特征在于：还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1-3任一项所述的芳基甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：含羧酸连接子的VHL或来那度胺衍生物与SNX-5422在缩合剂和碱的作用下进行缩合反应
9.根据权利要求8所述的芳基甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的缩合剂为HATU，所述的碱为EIPEA。
10.根据权利要求9所述的芳基甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：SNX-5422、含羧酸连接子的VHL或来那度胺衍生物、HATU和DIPEA投料的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2:2.5～3.5。
...【技术特征摘要】
1.一种hsp90 protac化合物，其特征在于，结构如通式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的hsp90 protac化合物，其特征在于，选自下列化合物：
3.根据权利要求1所述的hsp90 protac化合物，其特征在于，选自下列化合物：
4.一种权利要求1-3任一项所述的hsp90 protac化合物药理或生理上可接受的盐。
5.权利要求1-3任一项所述的hsp90 protac化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备hsp90降解剂或抗宫颈癌的药物中的应用。
6.一种hsp90降解剂或抗宫颈癌的药物，其特征在于：包含权利要求1-3任一项所述的hsp90 protac化合物或其药理或生理上可接受的盐中的一种或多种。
【专利技术属性】
技术研发人员：周海兵，董春娥，蔡红兵，梁锦森，王丹丹，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。