【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗和/或诊断有用的化合物，特别是可用于与升高的fap表达相关的各种治疗和/或诊断领域(包括各种癌症的治疗和/或诊断)的化合物。合适地，本专利技术涉及配体-sifa缀合物(即化合物)，其在单个分子内包含：(a)一个或多个能够结合至成纤维细胞活化蛋白(fap)的配体；和(b)硅-氟化物受体(sifa)部分，其包含硅与氟原子之间的共价键，并且其可通过18f对19f的同位素交换用18f标记或其用18f标记。
技术介绍
1、成纤维细胞活化蛋白(fap)
2、成纤维细胞活化蛋白(fap)以其在肿瘤基质中的提高的表达而闻名。这种非典型丝氨酸蛋白酶同时具有二肽基肽酶活性和内肽酶活性，在后脯氨酸键处切割底物。fap表达在非患病成年器官中难以检测到，但在组织重塑(tissue remodelling)部位(其包括肝纤维化、肺纤维化、动脉粥样硬化、关节炎、肿瘤和胚胎组织)中大幅上调。fap被认为参与在发育、组织修复和上皮癌发生期间控制成纤维细胞生长或上皮-间充质相互作用。在超过90％的所有人类癌症的活化基质成纤维细胞上观察到fap表达。基质成纤维细胞在癌的发展、生长和转移中起重要作用。fap由于其受限的表达模式和双重酶促活性而正在成为独特的治疗靶标，并且目前正在测试主要在癌症治疗中的进行fap靶向的几种方法(rui l.等，cancer biology&therapy,2012,13:3,123-129)。
3、18f标记
4、18f标记是众所周知的放射性标记技术，并且已被用于例如靶向前列腺
5、wo2019/020831和wo2020/157184公开了配体-sifa-螯合剂缀合物。wo2019/083990、wo2019/154886、wo2018/111989、wo2021/005131和wo2021/005125公开了包含fap配体的化合物。
6、需要能鉴别与人组织中升高的fap表达相关的疾病的存在的成像剂。此类疾病可包括癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑和瘢痕疙瘩病症。
7、本专利技术寻求提供靶向fap的放射性诊断剂和/或放射性治疗剂，其含有包含硅-氟的部分并且其特征在于有利的体内性质。
8、此外，本专利技术寻求为与升高的fap表达相关的医学适应症提供改善的放射性治疗剂和/或放射性诊断剂。
9、此外，本专利技术寻求提供靶向fap和靶向psma的组合放射性诊断剂和/或放射性治疗剂，其含有包含硅-氟的部分并且其特征在于有利的体内性质。
10、此外，本专利技术寻求为与升高的fap表达和升高的前列腺特异性膜抗原(psma)表达相关的医学适应症提供改善的放射性治疗剂和/或放射性诊断剂。
技术实现思路
1、根据本专利技术的第一方面，提供在单个分子内包含以下两个单独部分的配体-sifa缀合物或其药学上或诊断上可接受的盐或溶剂化物：
2、(a)一个或多个能够结合至成纤维细胞活化蛋白(fap)的配体；和
3、(b)硅-氟化物受体(sifa)部分，其包含硅与氟原子之间的共价键并且所述sifa任选地用18f标记；
4、所述缀合物在本文中一起被称为“本专利技术的缀合物”或“本专利技术的一些实施方案的缀合物”，并且所述缀合物还可任选地包含另外的部分。
5、合适地，本专利技术的缀合物包含单个化学实体，其在单个分子内包含(a)所述一个或多个fap配体和(b)所述sifa部分。
6、合适地，本专利技术的缀合物中的sifa部分可任选地用18f标记物进行放射性标记。可通过本领域技术人员熟知的技术，例如如pct/ep2020/052268中所公开的技术，通过sifa部分的同位素19f-18f交换将18f放射性标记物引入sifa部分中。优选地，本专利技术的缀合物包含用18f放射性标记的sifa部分。合适地，在sifa部分中包含18f放射性标记物允许本专利技术的缀合物用作例如在pet成像中的放射性诊断示踪剂。
7、术语“药学上或诊断上可接受的盐或溶剂化物”包括如本文所述的盐和溶剂化物。
8、在一些实施方案中，本专利技术的缀合物还可以包含(c)一个或多个螯合部分(cm)。当存在时，所述一个或多个螯合部分(cm)可任选地含有螯合的非放射性阳离子或放射性阳离子。本专利技术的优选缀合物还包含所述(c)一个或多个含有如本文所鉴别的螯合的非放射性阳离子或放射性阳离子的螯合部分(cm)。
9、在一些实施方案中，本专利技术的缀合物还可包含(d)一个或多个能够结合至前列腺特异性膜抗原(psma)的配体。
10、合适地，当存在时，部分(a)和(b)以及(c)和(d)各自表示本专利技术的缀合物的单个分子内的单独部分。
11、因此，本专利技术的缀合物包括配体-sifa缀合物或其药学上或诊断上可接受的盐或溶剂化物，所述配体-sifa缀合物在单个分子内包含两个单独部分(a)和(b)，其中：(a)是一个或多个能够结合至成纤维细胞活化蛋白(fap)的配体；并且(b)是硅-氟化物受体(sifa)部分，其包含硅与氟原子之间的共价键，并且其任选地用18f标记；并且其中所述配体-sifa缀合物任选地在所述单个分子内包含：
12、(c)一个或多个螯合部分(cm)，其任选地含有螯合的非放射性阳离子或放射性阳离子；或
13、(d)一个或多个能够结合至前列腺特异性膜抗原(psma)的配体；或，
14、(e)(c)所述一个或多个螯合部分(cm)和(d)所述一个或多个psma配体两者的组合。
15、因此，本专利技术的缀合物包括：
16、在单个分子内包含以下两个单独部分的配体-sifa缀合物或其药学上或诊断上可接受的盐或溶剂化物：
17、(a)一个或多个能够结合至成纤维细胞活化蛋白(fap)的配体；和
18、(b)硅-氟化物受体(sifa)部分，其包含硅与氟原子之间的共价键并且其任选地用18f标记。
19、在单个分子内包含以下三个单独部分的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种配体-SIFA缀合物或其药学上或诊断上可接受的盐或溶剂化物，所述缀合物在单个分子内包含两个单独部分：
2.根据权利要求1所述的缀合物，其还包含：
3.根据权利要求1或2所述的缀合物，其中所述一个或多个能够结合至成纤维细胞活化蛋白(FAP)的配体各自独立地包含一个或多个杂环基团，所述杂环基团选自任选取代的吡咯烷基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基、噌啉基和萘啶基。
4.根据权利要求2所述的缀合物，其为式(4)、(4a)或(4b)的缀合物或其盐：
5.根据权利要求4所述的缀合物，其中X1是包含一个或多个酰胺键的任选取代的10-20原子接头，其中所述任选的取代基选自-X3-FAP、CO2H和CH2OH；
6.根据权利要求1至5中任一项所述的缀合物，其中所述硅-氟化物受体(SIFA)部分包括由式(3)表示的结构：
7.根据权利要求6所述的缀合物，其中所述硅-氟化物受体(SIFA)部分包括由式(3a)表示的结构：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的缀合物，其中所述螯合部分包括以下中的至
9.根据权利要求8所述的缀合物，其中所述螯合部分选自双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(CBTE2a)、环己基-1,2-二胺四乙酸(CDTA)、4-(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)-甲基苯甲酸(CPTA)、N'-[5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基]-N-[5-[[4-[5-氨基戊基-(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]戊基]-N-羟基丁二酰胺(DFO)、4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(DO2A)、1,4,7,10-四环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)、α-(2-羧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTAGA)、1,4,7,10四氮杂环十二烷N,N’,N”,N”’1,4,7,10-四(亚甲基)膦酸(DOTMP)、N,N'-二吡啶氧基乙二胺-N,N'-二乙酸-5,5'-双(磷酸酯)(DPDP)、二亚乙基三胺N,N’,N”五(亚甲基)膦酸(DTMP)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺-Ν,Ν'-四乙酸(EDTA)、乙二醇-O,O-双(2-氨基乙基)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、N,N-双(羟基苄基)-乙二胺-N,N'-二乙酸(HBED)、羟乙基二胺三乙酸(HEDTA)、1-(对硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸酯(HP-DOA3)、6-肼基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(HYNIC)、四3-羟基-N-甲基-2-吡啶酮螯合剂、(4-((4-(3-(双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)乙基)氨基)-2-((双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)乙基)氨基)甲基)丙基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸)(缩写为Me-3,2-HOPO)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)、1-(1-羧基-3-羧丙基)-4,7-(羧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(NODAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(NOTA)、4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(TE2A)、1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)、三(羟基吡啶酮)(THP)、三联吡啶-双(亚甲基胺四乙酸(TMT)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧乙基)次膦酸](TRAP)、1,4,7,10-四氮杂环十三烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(TRITA)、3-[[4,7-双[[2-羧乙基(羟基)磷酰基]甲基]-1,4,7-三唑烷-1-基]甲基-羟基-磷酰基]丙酸和三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)。
10.根据权利要求9所述的缀合物，其中所述螯合部分是1,4,7,10-四环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)、α-(2-羧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTAGA)或1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧乙基)次膦酸](TRAP)。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的缀合物，其中所述螯合部分含有选自以下的螯合阳离子：43Sc、44Sc、47Sc、61Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、90Y、111In、149Tb、152Tb、155Tb、161Tb、166Ho、177Lu、186Re、188Re、212Pb、212Bi、213B...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种配体-sifa缀合物或其药学上或诊断上可接受的盐或溶剂化物，所述缀合物在单个分子内包含两个单独部分：
2.根据权利要求1所述的缀合物，其还包含：
3.根据权利要求1或2所述的缀合物，其中所述一个或多个能够结合至成纤维细胞活化蛋白(fap)的配体各自独立地包含一个或多个杂环基团，所述杂环基团选自任选取代的吡咯烷基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基、噌啉基和萘啶基。
4.根据权利要求2所述的缀合物，其为式(4)、(4a)或(4b)的缀合物或其盐：
5.根据权利要求4所述的缀合物，其中x1是包含一个或多个酰胺键的任选取代的10-20原子接头，其中所述任选的取代基选自-x3-fap、co2h和ch2oh；
6.根据权利要求1至5中任一项所述的缀合物，其中所述硅-氟化物受体(sifa)部分包括由式(3)表示的结构：
7.根据权利要求6所述的缀合物，其中所述硅-氟化物受体(sifa)部分包括由式(3a)表示的结构：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的缀合物，其中所述螯合部分包括以下中的至少一种：
9.根据权利要求8所述的缀合物，其中所述螯合部分选自双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(cbte2a)、环己基-1,2-二胺四乙酸(cdta)、4-(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1-基)-甲基苯甲酸(cpta)、n'-[5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基]-n-[5-[[4-[5-氨基戊基-(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]戊基]-n-羟基丁二酰胺(dfo)、4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(do2a)、1,4,7,10-四环十二烷-n,n',n”,n”'-四乙酸(dota)、α-(2-羧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dotaga)、1,4,7,10四氮杂环十二烷n,n’,n”,n”’1,4,7,10-四(亚甲基)膦酸(dotmp)、n,n'-二吡啶氧基乙二胺-n,n'-二乙酸-5,5'-双(磷酸酯)(dpdp)、二亚乙基三胺n,n’,n”五(亚甲基)膦酸(dtmp)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、乙二胺-ν,ν'-四乙酸(edta)、乙二醇-o,o-双(2-氨基乙基)-n,n,n',n'-四乙酸(egta)、n,n-双(羟基苄基)-乙二胺-n,n'-二乙酸(hbed)、羟乙基二胺三乙酸(hedta)、1-(对硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸酯(hp-doa3)、6-肼基-n-甲基吡啶-3-甲酰胺(hynic)、四3-羟基-n-甲基-2-吡啶酮螯合剂、(4-((4-(3-(双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)乙基)氨基)-2-((双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)乙基)氨基)甲基)丙基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸)(缩写为me-3,2-hopo)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(nodasa)、1-(1-羧基-3-羧丙基)-4,7-(羧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(nodaga)、1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(nota)、4,11-双(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷(te2a)、1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(teta)、三(羟基吡啶酮)(thp)、三联吡啶-双(亚甲基胺四乙酸(tmt)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·拉赫曼，R·贝玖，G·梁，A·K·哈吉，C·巴尔内斯，
申请(专利权)人：蓝地诊断有限公司，
类型：发明
国别省市：
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