【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及一种胰岛素柔性微粒凝胶组合物及其制备方法。
技术介绍
1、在众多的微粒递送载体中，囊泡因具有毒性低、可生物降解、可同时包载亲水性和亲脂性药物等独特的优势和可塑性而备受关注(vinod kr,kumar ms,anbazhagan s,etal.critical issues related to transfersomes-novel vesicular system.actascientiarum polonorum technologia alimentaria.2012,11,67-82)。多项研究证实，将普通囊泡应用于黏膜给药，通常很难透过到生物黏膜屏障的深层，药物难以进入循环系统(du plessis j,ramachandran c,weiner n,et al.the influence of particle size ofliposomes on the deposition of drug into skin.int.j.pharm,1994,103(3):277-282.)。由cevc和blume首次提出的通过添加表面活性剂作为边缘激活剂和渗透增强剂来制备的柔性囊泡，可以通过自身挤压变形穿过比其直径小得多的生物黏膜屏障(cevc g,blume g.lipid vesicles penetrate into intact skin owing to the transdermalosmotic gradients and hydration force.biochimica et
2、由于柔性囊泡结构及功能的特殊性，常规制剂过程中的处方成分及制备工艺均可能改变柔性囊泡的固有特性如粒径、柔性、包封率等，因此，如何在维持柔性囊泡固有特性的同时解决柔性囊泡溶液稳定性的问题，是柔性囊泡制剂研究中面临的一个重要挑战。凝胶剂，由于其局部或全身效应、可生物降解性及易于清除而受到越来越多的广泛关注。对于不稳定的微粒载药系统，形成凝胶还可以提高它的稳定性(elkhoury k,kocak p,kang a,et al.arab-tehrany,e.；ward,j.e.；shin,s.r.engineering smart targetingnanovesicles and their combination with hydrogels for controlled drugdelivery.pharmaceutics,2020,12,849-873)。
3、前期通过将凝胶基质加入到胰岛素柔性微粒溶液中制备了一种胰岛素凝胶(专利申请号202010444087.7)，研究发现，液体凝胶(4℃条件下储存为液体状态)虽然可维持较高的药理相对生物利用度，如以0.5％卡波姆为凝胶基质的胰岛素柔性微粒凝胶组合物fp高达15.40％，但4℃条件下储存3个月均发现明显的析出；而难溶(融)性半固体凝胶(4℃条件下储存为半固体状态)在4℃条件下储存3个月内基本稳定，无析出，但药理相对生物利用度fp较低，如以2.5％卡波姆为凝胶基质的胰岛素柔性微粒凝胶组合物fp仅为2.94％，体内降血糖效果显著降低。
技术实现思路
1、因此，本专利技术要解决的技术问题在于，提供一种生物利用度高、稳定性好、载药量高的胰岛素柔性微粒凝胶组合物。
2、本专利技术提供一种胰岛素柔性微粒凝胶组合物，
3、所述胰岛素柔性微粒凝胶组合物含有胰岛素柔性微粒和凝胶基质；
4、所述凝胶基质选自明胶或改性明胶，终浓度为1％-3％，所述百分含量为质量百分含量；
5、优选的，胰岛素柔性微粒凝胶组合物中明胶的终浓度为2％-3％，所述百分含量为质量百分含量；
6、所述溶胀的条件为：20℃-25℃条件下溶胀0.5小时-1.5小时，直至溶胀完全；
7、所述胰岛素柔性微粒凝胶组合物的制备方法包括以下步骤：
8、取胰岛素柔性微粒，加入凝胶基质，溶胀，融化，摇匀，冷却，即得。
9、优选的，
10、所述胰岛素柔性微粒为如下(i)或(ii)：
11、(i)所述胰岛素柔性微粒包含胰岛素/磷脂复合物、表面活性剂和水性介质；
12、所述胰岛素柔性微粒得制备方法包括如下步骤：
13、1)制备胰岛素/磷脂复合物；
14、2)制备胰岛素柔性微粒；
15、(ii)所述胰岛素柔性微粒包含胰岛素、磷脂、表面活性剂和水性介质；所述胰岛素柔性微粒采用薄膜分散法制得。
16、优选的，所述胰岛素/磷脂复合物由胰岛素、含酸有机溶剂、磷脂和有机溶剂制备而成；所述胰岛素/磷脂复合物采用溶剂挥发法制得。
17、优选的，胰岛素/磷脂复合物的制备方法包括如下步骤：采用溶剂挥发法制得，包含胰岛素、含酸有机溶剂、磷脂和有机溶剂；更优选的，将胰岛素溶于含适量酸的有机溶剂中，将磷脂溶于适量有机溶剂中；将以上两种溶液混合，在一定温度下水浴减压旋蒸，旋蒸过程中分次加入适量有机溶剂，继续旋转蒸发挥除溶剂，干燥得胰岛素/磷脂复合物。
18、制备胰岛素柔性微粒为以下方法中的任意一种：
19、方法(a)：
20、薄膜：将胰岛素/磷脂复合物和离子型表面活性剂，一同溶解于有机溶剂中，挥除溶剂，干燥得薄膜；
21、薄膜分散：取水性介质适量，加入到干燥后的薄膜中，在一定温度下，水化一定时间，匀化，即得；
22、方法(b)：
23、薄膜：将胰岛素/磷脂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，所述胰岛素柔性微粒凝胶组合物含有胰岛素柔性微粒和凝胶基质；
2.根据权利要求1所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，所述胰岛素柔性微粒为如下(I)或(II)：
3.根据权利要求2所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，
4.根据权利要求1-3任一项所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，所述磷脂选自天然磷脂、合成磷脂中的至少一种；所述表面活性剂为离子表面活性剂和/或非离子表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，所述离子型表面活性剂选自胆酸盐类、高级脂肪酸盐类、硫酸化物、磺酸化物、十六烷基三甲基胺溴化物、甘草酸盐类中的至少一种；所述非离子表面活性剂选自吐温类、司盘类、泊洛沙姆、脂肪酸甘油酯、卖泽、苄泽中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，所述柔性微粒中，胰岛素：磷脂：离子型表面活性剂三者的质量比为1:3～50:0.1～20，优选1:5～15:0.5～15，更优选1:7～12:1～5。>
7.根据权利要求4所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，所述非离子表面活性剂选自吐温类、司盘类、泊洛沙姆、脂肪酸甘油酯、卖泽、苄泽中的至少一种；
8.根据权利要求2-7任一所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，所述柔性微粒还含有游离磷脂和/或胆固醇。
9.根据权利要求1所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，所述胰岛素柔性微粒凝胶组合物还含有防腐剂；优选的，所述防腐剂选自尼泊金类、苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯已定、邻苯基苯酚、桂皮油、薄荷油中的至少一种；更优选的，所述的防腐剂山梨酸及其盐类选自山梨酸钾、山梨酸钙中的至少一种。
10.权利要求1-9中任一所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物的制备方法。
...【技术特征摘要】
1.一种胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，所述胰岛素柔性微粒凝胶组合物含有胰岛素柔性微粒和凝胶基质；
2.根据权利要求1所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，所述胰岛素柔性微粒为如下(i)或(ii)：
3.根据权利要求2所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，
4.根据权利要求1-3任一项所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，所述磷脂选自天然磷脂、合成磷脂中的至少一种；所述表面活性剂为离子表面活性剂和/或非离子表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于，所述离子型表面活性剂选自胆酸盐类、高级脂肪酸盐类、硫酸化物、磺酸化物、十六烷基三甲基胺溴化物、甘草酸盐类中的至少一种；所述非离子表面活性剂选自吐温类、司盘类、泊洛沙姆、脂肪酸甘油酯、卖泽、苄泽中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的胰岛素柔性微粒凝胶组合物，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉玲，夏学军，郭奕月，于敬涵，杨玉琪，孟盈盈，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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