【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
公开了用于治疗或预防冠状病毒感染的化合物、方法和组合物。更具体地说，公开了某些核苷和核苷酸类似物、其药学上可接受的盐或其它衍生物，以及它们在治疗冠状病毒、特别是sars-cov2中的用途。
技术介绍
1、冠状病毒是属于冠状病毒科冠状病毒亚科的一种病毒，是具有正链单链rna基因组和螺旋对称核衣壳的包膜病毒。
2、冠状病毒主要感染哺乳动物和鸟类的上呼吸道和胃肠道，但几种已知的病毒株也能感染人类。据信，冠状病毒在成人和儿童的所有普通感冒中占很大比例。
3、冠状病毒会引起人感冒，主要发生在冬季和早春。冠状病毒还会引起肺炎(直接病毒性肺炎或继发性细菌性肺炎)、支气管炎(直接病毒性支气管炎或继发性细菌性支气管炎)以及严重急性呼吸综合征(sars)。
4、冠状病毒还会引起农场动物和家养宠物的一系列疾病，其中一些疾病可能很严重，并对农产品加工业构成威胁。在鸡中，传染性支气管炎病毒(ibv)是一种冠状病毒，不仅针对呼吸道，还针对泌尿生殖道。该病毒可以传播到鸡的不同器官。
5、对农场动物具有重要经济意义的冠状病毒包括猪冠状病毒(传染性胃肠炎冠状病毒，tge)和牛冠状病毒，这两种病毒都会导致幼龄动物腹泻。猫冠状病毒：有两种形式，猫肠道冠状病毒是一种临床意义较小的病原体，但该病毒的自发突变可导致猫传染性腹膜炎(fip)，这是一种与高死亡率相关的疾病。犬冠状病毒(ccov)有两种类型，一种会引起轻度胃肠道疾病，另一种已发现会引起呼吸道疾病。小鼠肝炎病毒(mhv)是一种冠状病毒，会引起鼠类流行病，死亡率很高，
6、mhv的某些病毒株会在小鼠中引起进行性脱髓鞘性脑炎，该小鼠已用作多发性硬化症的小鼠模型。
7、最近，冠状病毒大流行对美国和世界的健康和经济造成了双重威胁。covid-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2)引起的。该病的常见症状包括发烧(88％)、干咳(68％)、呼吸短促(19％)和嗅觉丧失(15％至30％)。并发症可能包括肺炎、病毒性败血症、急性呼吸窘迫综合征、腹泻、胃痛、肾脏疾病、心脏问题和脑炎。截至2020年6月，全球感染总人数超过400万，至少102,753人死亡，根据约翰·霍普金斯大学冠状病毒资源中心，美国及以上地区有近200万人的冠状病毒检测呈阳性。已有十万人死于这种疾病。200多个国家已记录到该疾病的本地传播。风险因素包括旅行和病毒暴露，社交距离和隔离有助于预防。
8、目前对这些感染的治疗主要是支持性的，最大限度地减少症状，而不是治疗潜在的病毒感染。例如，可以用镇痛药治疗患者以缓解疼痛，可以治疗肠道病毒性心脏病患者的心律失常、心包积液和心力衰竭等并发症。
9、提供新的抗病毒剂、包括这些剂的组合物以及使用这些剂治疗冠状病毒的治疗方法将是有利的。本公开内容提供了这类剂、组合物和方法。
技术实现思路
1、公开了用于治疗或预防宿主中冠状病毒和/或其它病毒感染的化合物、方法和组合物。所述方法包括施用治疗或预防有效量的至少一种本文所述的化合物以治疗或预防冠状病毒感染或其它病毒感染(包括但不限于sars-cov2、mers、sars和oc-43)，或施用足以降低所述病毒的生物活性的量。在其它实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗或预防黄病毒(flavivirus)、小核糖核酸病毒科(picornaviridae)、披膜病毒科(togavirodae)、布尼亚病毒科(bunyaviridae)和其它rna病毒的感染。
2、在一个实施方案中，公开了使用有效的选择性抗病毒剂来靶向冠状病毒和其它病毒感染并因此帮助消除和/或治疗被这些病毒感染的患者的感染的方法。
3、在该实施方案的一方面，所使用的化合物包括一种或多种本文所述的特定核苷抑制剂。
4、在另一个实施方案中，公开了包括一种或多种本文所述的化合物的药物组合物，所述药物组合物在一个实施方案中包含胞苷和尿苷类似物的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物可用于治疗感染冠状病毒或其它病毒感染的宿主，预防这些感染之一，和/或降低这些病毒之一的生物活性。组合物可以包括一种或多种本文所述的化合物的组合，任选地与其它抗病毒化合物或生物制剂一起，包括抗sars-cov2化合物和生物制剂、融合抑制剂、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、抗病毒核苷(例如瑞德西韦(瑞德西韦)、gs-441524、n4-羟基胞苷和美国专利no.9,809,616中公开的其它化合物以及它们的前药)、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、jak抑制剂、血管紧张素转换酶2(ace2)抑制剂、包括cr3022的sars-cov特异性人单克隆抗体以及不同或未知机制的剂。
5、在又一个实施方案中，公开了用于制备本文所述的特定核苷化合物的方法。
6、在一些实施方案中，本文所述的化合物在一个或多个位置处被氘化。当化合物是核苷时，氘化可以存在于化合物的糖部分、化合物的碱基部分和/或化合物的前药部分上的一个或多个位置上的任何位置。
7、在一些实施方案中，制备酯前药以允许更多的药物在口服给药时到达血浆并且不会作为三磷酸酯被截留在肠道中。
8、在另一个实施方案中，制备酯前药以提高药物的口服生物利用度。
9、参考以下具体实施方式将更好地理解本专利技术。
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1.一种用于治疗或预防冠状病毒科、黄病毒科、小核糖核酸病毒科、布尼亚病毒科或披膜病毒科感染的方法，所述方法包括向需要治疗或预防的患者施用治疗或预防量的式(A)化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其中R4是O。
3.如权利要求1所述的方法，其中R4是CH2。
4.如权利要求1所述的方法，其中R4是S。
5.如权利要求1所述的方法，其中R4是O并且R1、R2、R3、R9、R10和R10’不皆是H。
6.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2是H、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯或任选地取代的-C(O)-C1-12烷基。
7.如权利要求1所述的方法，其中R3是H、L-氨基酸酯、D-氨基酸酯或任选地取代的-C(O)-C1-12烷基。
8.如权利要求1所述的方法，其中R10和R10’独立地是H、OH、L-氨基酸酰胺、D-氨基酸酰胺、任选地取代的-C(O)-C1-12烷基，限制条件为R10和R10’不能皆是OH。
9.如权利要求1所述的方法，R9是H、以氧连接的L-氨基酸酯、以氧连接的D-氨基酸酯或任
10.如权利要求1所述的方法，其中R10和R10’皆是H。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是以下化合物之一：
12.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下式之一：
13.如权利要求10所述的方法，其中所述化合物是
14.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述化合物能够呈β-D或β-L构型存在。
16.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述病毒是冠状病毒。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述冠状病毒是人冠状病毒229E、SARS、MERS、SARS-CoV-1、OC43或SARS-CoV-2。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS-CoV2。
19.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述化合物与选自由以下组成的组的一种或多种另外的活性化合物共同施用：融合抑制剂、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、抗病毒核苷、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、JAK抑制剂、血管紧张素转换酶2(ACE2)抑制剂、包括CR3022的SARS-CoV特异性人单克隆抗体以及不同或未知机制的剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述化合物与瑞德西韦、N-羟基胞苷、莫诺拉韦、PF-07321332、PF-07304814或它们的药学上可接受的盐或前药一起施用。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述另外的活性化合物是JAK抑制剂，并且所述JAK抑制剂是捷恪卫、托法替尼或巴瑞替尼或它们的药学上可接受的盐或前药。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂包含抗凝剂或血小板聚集抑制剂。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂包含ACE-2抑制剂、CYP-450抑制剂或NOX抑制剂。
24.如权利要求1-14中任一项所述的化合物制备用于治疗或预防冠状病毒科、黄病毒科、小核糖核酸病毒科、布尼亚病毒科或披膜病毒科感染的药物的用途。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述感染是冠状病毒科感染。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述冠状病毒是人冠状病毒229E、SARS、MERS、SARS-CoV-1、OC43或SARS-CoV-2。
27.如权利要求24所述的用途，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-2。
28.如权利要求24所述的用途，其中所述药物还包含一种或多种选自由以下组成的组的另外的活性化合物：融合抑制剂、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、抗病毒核苷、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、JAK抑制剂、血管紧张素转换酶2(ACE2)抑制剂、包括CR3022的SARS-CoV特异性人单克隆抗体以及不同或未知机制的剂。
29.如权利要求24所述的用途，其中所述药物还包含瑞德西韦、N-羟基胞苷、莫诺拉韦、PF-07321332、PF-07304814或它们的药学上可接受的盐或前药。
30.如权利要求24所述的用途，其中所述药物还包含JAK抑制剂，并且所述JAK抑制剂是捷恪卫、托法替尼或巴瑞替尼或它们的药学上可接受的盐或前药。
31.如权利要求24所述的用途，其中所述药物还包含抗凝剂或血小板聚集抑制剂。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗或预防冠状病毒科、黄病毒科、小核糖核酸病毒科、布尼亚病毒科或披膜病毒科感染的方法，所述方法包括向需要治疗或预防的患者施用治疗或预防量的式(a)化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其中r4是o。
3.如权利要求1所述的方法，其中r4是ch2。
4.如权利要求1所述的方法，其中r4是s。
5.如权利要求1所述的方法，其中r4是o并且r1、r2、r3、r9、r10和r10’不皆是h。
6.如权利要求1所述的方法，其中r1和r2是h、l-氨基酸酯、d-氨基酸酯或任选地取代的-c(o)-c1-12烷基。
7.如权利要求1所述的方法，其中r3是h、l-氨基酸酯、d-氨基酸酯或任选地取代的-c(o)-c1-12烷基。
8.如权利要求1所述的方法，其中r10和r10’独立地是h、oh、l-氨基酸酰胺、d-氨基酸酰胺、任选地取代的-c(o)-c1-12烷基，限制条件为r10和r10’不能皆是oh。
9.如权利要求1所述的方法，r9是h、以氧连接的l-氨基酸酯、以氧连接的d-氨基酸酯或任选地取代的-c(o)-c1-12烷基。
10.如权利要求1所述的方法，其中r10和r10’皆是h。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是以下化合物之一：
12.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下式之一：
13.如权利要求10所述的方法，其中所述化合物是
14.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述化合物能够呈β-d或β-l构型存在。
16.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述病毒是冠状病毒。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述冠状病毒是人冠状病毒229e、sars、mers、sars-cov-1、oc43或sars-cov-2。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述冠状病毒是sars-cov2。
19.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述化合物与选自由以下组成的组的一种或多种另外的活性化合物共同施用：融合抑制剂、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、抗病毒核苷、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、jak抑制剂、血管紧张素转换酶2(ace2)抑制剂、包括cr3022的sars-cov特异性人单克隆抗体以及不同或未知机制的剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述化合物与瑞德西韦、n-羟基胞苷、莫诺拉韦、pf-07321332、pf-07304814或它们的药学上可接受的盐或前药一起施用。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述另外的活性化合物是jak抑制剂，并且所述jak抑制剂是捷恪卫、托法替尼或巴瑞替尼或它们的药学上可接受的盐或前药。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂包含抗凝剂或血小板聚集抑制剂。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂包含ace-2抑制剂、cyp-450抑制剂或nox抑制剂。
24.如权利要求1-14中任一项所述的化合物制备用于治疗或预防冠状病毒科、黄病毒科、小核糖核酸病毒科、布尼亚病毒科或披膜病毒科感染的药物的用途。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述感染是冠状病毒科感染。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述冠状病毒是人冠状病毒229e、sars、mers、sars-cov-1、oc43或sars-cov-2。
27.如权利要求24所述的用途，其中所述冠状病毒是sars-cov-2。
28.如权利要求24所述的用途，其中所述药物还包含一种或多种选自由以下组成的组的另外的活性化合物：融合抑制剂、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、抗病毒核苷、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、jak抑制剂、血管紧张素转换酶2(ace2)抑制剂、包括cr3022的sars-cov特异性人单克隆抗体以及不同或未知机制的剂。
29.如权利要求24所述的用途，其中所述药物还包含瑞德西韦、n-羟基胞苷、莫诺拉韦、pf-07321332、pf-07304814或它们的药学上可接受的盐或前药。
30.如权利要求24所述的用途，其中所述药物还包含jak抑制剂，并且所述jak抑制剂是捷恪卫、托法替尼或巴瑞替尼或它们的药学上可接受的盐或前药。
31.如权利要求24所述的用途，其中所述药物还包含抗凝剂或血小板聚集抑制剂。
32.如权利要求24所述的用途，其中所述药物还包含ace-2抑制剂、cyp-450抑制剂或nox抑制剂。
33.如权利要求24所述的用途，其中所述药物是经皮组合物或纳米颗粒组合物。
34.一种用于治疗或预防冠状病毒科、黄病毒科、小核糖核酸病毒科、布尼亚病毒科或披膜病毒科感染的方法，所述方法包括向需要治疗或预防的患者施用治疗或预防量的式(a)化合物：
35.如权利要求34所述的方法，其中r4是o。
36.如权利要求34所述的方法，其中r4是ch2。
37.如权利要求34所述的方法，其中r4是s。
38.如权利要求34所述的方法，其中r4是o并且r1、r2、r3、r9、r10和r10’不皆是h。
39.如权利要求34所述的方法，其中r1和r2是h、l-氨基酸酯、d-氨基酸酯或任选地取代的-c(o)-c1-12烷基。
40.如权利要求34所述的方法，其中r3是h、l-氨基酸酯、d-氨基酸酯或任选地取代的-c(o)-c1-12烷基。
41.如权利要求34所述的方法，其中r10和r10’独立地是h、oh、l-氨基酸酰胺、d-氨基酸酰胺、任选地取代的-c(o)-c1-12烷基，限制条件为r10和r10’不能皆是oh。
42.如权利要求34所述的方法，r9是h、以氧连接的l-氨基酸酯、以氧连接的d-氨基酸酯或任选地取代的-c(o)-c1-12烷基。
43.如权利要求34所述的方法，其中r10和r10’皆是h。
44.如权利要求34-43中任一项所述的方法，其中所述化合物能够呈β-d或β-l构型存在。
45.如权利要求34-43中任一项所述的方法，其中所述病毒是冠状病毒。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述冠状病毒是人冠状病毒229e、sars、mers、sars-cov-1、oc43或sars-cov-2。
47.如权利要求45所述的方法，其中所述冠状病毒是sars-cov2。
48.如权利要求34-43中任一项所述的方法，其中所述化合物与选自由以下组成的组的一种或多种另外的活性化合物共同施用：融合抑制剂、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、抗病毒核苷、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、jak抑制剂、血管紧张素转换酶2(ace2)抑制剂、包括cr3022的sars-cov特异性人单克隆抗体以及不同或未知机制的剂。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述化合物与瑞德西韦、n-羟基胞苷、莫诺拉韦、pf-07321332、pf-07304814或它们的药学上可接受的盐或前药一起施用。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述另外的活性化合物是jak抑制剂，并且所述jak抑制剂是捷恪卫、托法替尼或巴瑞替尼或它们的药学上可接受的盐或前药。
51.如权利要求48所述的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂包含抗凝剂或血小板聚集抑制剂。
52.如权利要求48所述的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂包含ace-2抑制剂、cyp-450抑制剂或nox抑制剂。
53.如权利要求34-43中任一项所述的化合物制备用于治疗或预防冠状病毒科、黄病毒科、小核糖核酸病毒科、布尼亚病毒科或披膜病毒科感染的药物的用途。
54.如权利要求53所述的用途，其中所述感染是冠状病毒科感染。
55.如权利要求54所述的用途，其中所述冠状病毒是人冠状病毒229e、sars、mers、sars-cov-1、oc43或sars-cov-2。
56.如权利要求54所述的用途，其中所述冠状病毒是sars-cov-2。
57.如权利要求553所述的用途，其中所述药物还包含一种或多种选自由以下组成的组的另外的活性化合物：融合抑制剂、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、抗病毒核苷、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、jak抑制剂、血管紧张素转换酶2(ace2)抑制剂、包括cr3022的sars-cov特异性人单克隆抗体以及不同或未知机制的剂。
58.如权利要求53所述的用途，其中所述药物还包含瑞德西韦、n-羟基胞苷、莫诺拉韦、pf-07321332、pf-07304814或它们的药学上可接受的盐或前药。
59.如权利要求53所述的用途，其中所述药物还包含jak抑制剂，并且所述jak抑制剂是捷恪卫、托法替尼或巴瑞替尼或它们的药学上可接受的盐或前药。
60.如权利要求53所述的用途，其中所述药物还包含抗凝剂或血小板聚集抑制剂。
61.如权利要求53所述的用途，其中所述药物还包含ace-2抑制剂、cyp-450抑制剂或nox抑制剂。
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【专利技术属性】
技术研发人员：雷蒙德·希纳兹，弗兰克·安布拉德，马赫什·卡斯图里，尼古拉斯·比托，石俊兴，周龙虎，基万·赞迪，
申请(专利权)人：爱莫里大学，
类型：发明
国别省市：
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