【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)激动剂与甾醇吸收抑制剂的药物组合，以及这些组合用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病(nafld)和/或非酒精性脂肪性肝炎(nash)和其他相关病症的用途。
技术介绍
1、非酒精性脂肪肝病(nafld)是慢性肝病的主要原因，与全球范围内的显著发病率和死亡率相关，全球患病率为25％。在西方国家和采用西方饮食的非西方国家，nafld的发病率很高。nafld通常与代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病的组分相关，这表明存在共同的机制基础。
2、nafld被定义为很少饮酒或不饮酒的人肝脏中过量甘油三酯液滴的积累(组织学检测到的>5％肝细胞具有液滴，或者通过磁共振成像[mri]检测到>5％的质子密度脂肪分数)。nash(非酒精性脂肪性肝炎)是nafld的一个子集，其特征是肝细胞损伤和死亡、炎症和不同程度的纤维化的活检证据。这种疾病的持续恶化可能最终导致不可逆的肝损伤，包括纤维化、肝硬化和肝细胞癌。
3、无法代谢处理游离脂肪酸超载(代谢不灵活)构成nafld发病机制的核心节点，导致脂毒性、线粒体功能障碍和细胞应激，从而导致炎症、细胞凋亡和纤维形成。这些反应可导致非酒精性脂肪性肝炎(nash)的组织学表型，伴有不同程度的纤维化，其可进展为肝硬化。目前，这种疾病还没有确定的治疗方法。
4、mol metab.2020 jul 13；101049公开了胰岛素敏化剂(例如吡格列酮)和肝脏保护剂(例如维生素e)已显示出对nash组织学特征的益处，并且是当前临床
5、wo 2017/162211公开了一种用于治疗nafld、糖尿病或心血管疾病，以及预防和/或治疗肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌等的药物组合物，其中所述组合物包含两种组分。第一组分包含法尼醇x受体激动剂，其选自胆酸(ca)、石胆酸(lca)、奥贝胆酸(oca)、鹅去氧胆酸(cdca)、熊去氧胆酸(udca)、脱氧胆酸(dca)，至少一种gw4064、way-362450、px-102和px20350。包含npc1l1受体抑制剂的第二组分是胆固醇吸收抑制剂化合物，例如依折麦布。
6、in 236792公开了包含ppar激动剂和甾醇吸收抑制剂的药物组合物，其中所述ppar激动剂选自吉非罗齐、安妥明和/或非诺贝特；所述甾醇吸收抑制剂选自洛伐他汀、普伐他汀和/或西伐他汀等他汀类药物，用于治疗血管疾病、糖尿病、肥胖症等。
7、尽管nash在全世界范围内造成了巨大的疾病负担，但目前尚无批准的药物治疗方法，尽管多种候选药物正在临床开发中。目前的干预措施主要集中在改变生活方式——健康的饮食习惯、减肥和增加体力活动——以帮助控制患者的代谢综合征。
8、肥胖和代谢功能障碍(例如胰岛素抵抗或血脂异常)是导致肝细胞中甘油三酯过度积累的最著名机制。众所周知，肥胖、2型糖尿病(t2dm)和血脂异常是与nafld发生和进展相关的最常见代谢危险因素。bmi更高的患者患nafld和nash的风险高出4.1至14倍。此外，男性的这一比例高出约50％，糖尿病患者的比例则翻了一倍。根据这些数据，最近一项针对3202人的研究报告称，较高的bmi(超重/肥胖)是脂肪肝疾病的一个独立的、剂量依赖性的危险因素。
9、临床医生提出的nash治疗的一个重要方法是使用联合疗法，该疗法可以作用于肝外器官，例如脂肪组织和肠道。nash的发病机制受到胰岛素抵抗、血脂异常和炎症通路等因素的影响。联合药物对抗这些疾病机制将是治疗nash的有效方法。
10、nafld已成为一个日益严重的公共卫生问题，且没有获得许可的治疗药物。当前管理的基石是通过饮食和生活方式干预来实现减肥，同时优化糖尿病和血脂异常等代谢危险因素。然而，这些目标之所以难以实现，主要是因为执行力不强。因此，在某些情况下，可以考虑超说明书使用已证实对nash组织学特征有影响的药物。
11、因此，本专利技术的专利技术人经过研究发现，甾醇吸收抑制剂与ppar激动剂的组合可显著增强ppar激动剂改善非酒精性脂肪肝病(nafld)和/或非酒精性脂肪性肝炎(nash)的效果。实验发现ppar激动剂和甾醇吸收抑制剂具有协同作用。特别地，吡格列酮和依折麦布的组合在治疗nafld和/或nash中显示出意想不到的结果。
技术实现思路
1、专利技术目的
2、本专利技术的另一个目的是提供包含有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)激动剂和有效量的甾醇吸收抑制剂的药物组合。
3、本专利技术的一个目的是提供用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病(nafld)和/或非酒精性脂肪性肝炎(nash)的药物组合。
4、本专利技术的另一个目的是提供用于治疗或预防nafld和/或nash的药物组合，其中所述组合包含有效量的ppar激动剂和有效量的甾醇吸收抑制剂。
5、本专利技术的另一个目的是提供通过同时/并行或交替/顺序施用治疗有效量的ppar激动剂和治疗有效量的甾醇吸收抑制剂来治疗或预防nafld和/或nash的方法。
6、本专利技术的另一个目的是提供一种用于治疗或预防nafld和/或nash及其它相关病症的药物组合物，其中所述组合物包含有效量的ppar激动剂、有效量的甾醇吸收抑制剂和任选的药学上可接受的赋形剂。
7、专利技术概述
8、本专利技术涉及过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)激动剂与甾醇吸收抑制剂的药物组合，以及这些组合用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病(nafld)和/或非酒精性脂肪性肝炎(nash)和其他相关病症的用途。
9、因此，本专利技术的主要方面是提供药物组合，其包含：
10、a)至少一种ppar激动剂或其代谢物、异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、溶剂化物；和
11、b)至少一种甾醇吸收抑制剂或其代谢物、异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、溶剂化物。
12、根据另一方面，本专利技术提供了上述药物组合在制备用于预防和/或治疗nafld和/或nash以及包括糖尿病或心血管疾病的其他相关病症的药物中的用途。
13、根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了通过施用以下物质来预防和/或治疗nafld和/或nash的方法：
14、a)治疗有效量的至少一种ppar激动剂或其代谢物、异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、溶剂化物；和
15、b)治疗有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或其代谢物、异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、溶剂化物。
16、根据另一方面，本专利技术提供了通过施用以下物质来预防和/或治疗nafld和/或nash的方法：
17、a)治疗有效量的至少一种ppar激动剂或其代谢物、异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、溶剂化物；和
18、b)治疗有效量的至少一种甾醇吸收抑制剂或其代谢物、异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、酯、溶剂化物；
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1.一种药物组合，包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述组合同时/并行或交替/顺序施用。
3.根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述组合用于治疗NAFLD和/或NASH以及其他相关病症。
4.根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述PPAR激动剂选自曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、环格列酮、恩格列酮和达格列酮；并且其中，所述甾醇吸收抑制剂选自依折麦布、辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀。
5.根据权利要求4所述的药物组合，其中，所述PPAR激动剂是吡格列酮，并且其中，所述甾醇吸收抑制剂是依折麦布。
6.根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述PPAR激动剂的量为5至80mg，以单次剂量或分次剂量给药，并且其中，所述甾醇吸收抑制剂的量为2至20mg，以单次剂量或分次剂量给药。
7.一种药物组合，包含：
8.一种药物组合物，包含：
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述组合物包含：
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述PPAR激动剂的量约为
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述PPAR激动剂是吡格列酮，并且其中，所述甾醇吸收抑制剂是依折麦布。
12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂选自药学上可接受的溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂/稀释剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、悬浮剂、包衣材料、香料、抗粘剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、遮光剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂和反絮凝剂、助滤剂、缓释剂、高分子骨架材料、成膜材料及其混合物。
13.一种试剂盒，其包含两种组分的药物组合，其中所述组分包括：
14.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述甾醇吸收抑制剂的治疗有效量为2mg至20mg，以单次剂量或分次剂量给药。
15.根据权利要求13所述的试剂盒，其中，所述PPAR激动剂的治疗有效量为5mg至80mg，以单次剂量或分次剂量给药。
16.一种通过施用以下物质治疗NAFLD和/或NASH的方法：
17.根据权利要求16所述的治疗方法，其中，所述治疗方法包括施用：
18.根据权利要求17所述的治疗方法，其中，所述PPAR激动剂选自曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、环格列酮、恩格列酮、达格列酮，并且其中，所述甾醇吸收抑制剂选自依折麦布、辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀。
19.根据权利要求18所述的治疗方法，其中，所述PPAR激动剂是吡格列酮，并且其中，所述甾醇吸收抑制剂是依折麦布。
20.包含至少一种PPAR激动剂、至少一种甾醇吸收抑制剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于治疗NAFLD和/或NASH的用途，其中，所述PPAR激动剂的量约为5至80mg，并且所述甾醇吸收抑制剂的量约为2至20mg。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合，包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述组合同时/并行或交替/顺序施用。
3.根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述组合用于治疗nafld和/或nash以及其他相关病症。
4.根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述ppar激动剂选自曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、环格列酮、恩格列酮和达格列酮；并且其中，所述甾醇吸收抑制剂选自依折麦布、辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀。
5.根据权利要求4所述的药物组合，其中，所述ppar激动剂是吡格列酮，并且其中，所述甾醇吸收抑制剂是依折麦布。
6.根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述ppar激动剂的量为5至80mg，以单次剂量或分次剂量给药，并且其中，所述甾醇吸收抑制剂的量为2至20mg，以单次剂量或分次剂量给药。
7.一种药物组合，包含：
8.一种药物组合物，包含：
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述组合物包含：
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述ppar激动剂的量约为5至80mg，并且其中，所述甾醇吸收抑制剂的量约为2至20mg。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述ppar激动剂是吡格列酮，并且其中，所述甾醇吸收抑制剂是依折麦布。
12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂选自药学上可接受的溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂/稀释剂、润滑...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉克什·伊斯瓦尔·帕蒂尔，斯里尼瓦桑·瑞迪·巴普拉姆，萨齐德·阿里，巴维希亚·瓦西斯特，桑托什·库马尔·雷，阿尼尔·库马尔，
申请(专利权)人：曼肯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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