本发明专利技术提供了局部用的组合物，包含（ａ）至少一种传送剂化合物，和（ｂ）色甘酸组分。也提供了治疗的方法和制备局部用的组合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有色甘酸或其类似物例如色甘酸钠的局部制剂。
技术介绍
皮肤病症如特应性皮炎是患病率越来越高的普遍的医学问题。已经报道局部施用的色甘酸钠——色甘酸的二钠盐，可被包括在用于治疗这类皮肤病症的有效方案之内。参阅如Kimata等人“局部用色甘酸钠溶液在特应性皮炎中的作用色甘酸钠溶液与口服抗变应性药物奥沙米特的组合治疗”Eur.J.Pediatr.15366-71(1994)。仍需要可提供更高的色甘酸表皮层浓度，从而在治疗皮肤病症中可增加其治疗益处的组合物。专利技术概述本专利技术涉及局部用的组合物，其包含(a)至少一种传送剂化合物和(b)选自色甘酸、其可药用盐、其可药用类似物和前述的任何物质的任何组合的色甘酸组分。色甘酸的适宜的盐包括但不限于色甘酸二钠(色甘酸钠)。在本专利技术的一个实施方案中，组合物包含有效量的色甘酸组分和传送剂化合物以治疗或预防皮肤病症的发作。传送剂化合物改善了色甘酸组分在表皮的滞留。例如，包含传送剂化合物的局部用组合物，可在单次使用后的8小时和48小时内产生比无传送剂化合物的类似局部用组合物更高的色甘酸组分的表皮层浓度。在本专利技术的一个实施方案中，传送剂化合物具有下列的结构，或其可药用盐 式A其中Ar为苯基或萘基；Ar任选地被一个或多个-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；R7为C4-C20烷基、C4-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10链烯基)；R8为氢、C1至C4烷基、C2至C4链烯基、C1至C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；R7任选地被C1至C4烷基、C2至C4链烯基、C1至C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-OH、-SH、-CO2R9或其任何组合所取代；R9为氢、C1至C4烷基或C2至C4链烯基；且R7任选地被氧、氮、硫或其任何组合所中断。在一个实施方案中，传送剂化合物在酸基的α位没有被氨基取代。适宜的传送剂化合物包括但不限于N-(8--氨基)辛酸和其盐，例如N-(8--氨基)辛酸的钠盐，例如单或二钠盐，N-(8--氨基)癸酸和其可药用盐，包括它的单钠盐，4-丁酸(也称为4-丁酸)和其可药用盐，包括它的钠盐(例如单钠盐)，N-(8--氨基)辛酸(也称为8-(N-2-羟基-5-氯苯甲酰基)氨基辛酸)和其可药用盐，包括它的单钠盐，以及8-(N-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)-氨基辛酸和其可药用盐，包括它的单钠盐。根据一个实施方案，在式A中的R7选自C8-C20烷基、C8-C20链烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10链烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10链烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10链烯基)、萘基(C1-C10烷基)和萘基(C1-C10链烯基)。根据另一个实施方案，在式A中的R7选自C8-C20烷基和C8-C20链烯基。在本专利技术的另一个实施方案中，传送剂化合物具有下列结构，或其可药用盐 式B其中R1、R2、R3和R4独立地是H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；R5为H、-OH、-NO2、卤素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R18；R5任选地被卤素、-OH、-SH或-COOH取代；R5任选地被O、N、S或-C(O)-中断；R6是C1-C12亚烷基、C2-C12亚链烯基或亚芳基；R6任选地被C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、卤素、-NH2或-CO2R8取代；R6任选地被O或N中断；R7为单键或亚芳基；R7任选地被-OH、卤素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代； R8各自独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或-NH2；R9、R10、R11和R12独立地是H或C1-C10烷基；R13是卤离子、氢氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；R14、R15和R16独立地是H、C1-C10烷基、-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、-COOH取代的C2-C12链烯基或-C(O)R17；R17为-OH、C1-C10烷基或C2-C12链烯基；且R18为H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15或N+R14R15R16(R13)-。在一个特定的实施方案中，当R1、R2、R3、R4和R5是H并且R7是单键时，R6不是C1-C6、C9或C10烷基。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3和R4是H，R5是-OH并且R7是单键时，R6不是C1-C3烷基。在另一个实施方案中，当R1、R2、R3和R4中至少有一个不是H，R5为-OH并且R7为单键时，R6不是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，当R1、R2和R3为H，R4为-OCH3，R5为-C(O)CH3并且R6为单键时，R7不是C3烷基。在另一个实施方案中，当R1、R2、R4和R5是H，R3是-OH，R7是单键时，R6不是甲基。在另一个实施方案中，式B中的R6是C8-C12亚烷基、C8-C12亚链烯基或亚芳基。在本专利技术的另一个实施方案中，传送剂化合物具有下列的结构，或其可药用盐 式C其中R1、R2、R3、R4和R5独立地是H、-CN、-OH、-OCH3或卤素，R1、R2、R3、R4和R5至少其中之一为-CN；且R6为C1-C12直链或支链亚烷基、C1-C12直链或支链亚链烯基、C1-C12直链或支链亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)。根据一个实施方案，当R1为-CN，R4为H或-CN并且R2、R3和R5为H时，R6不是亚甲基((CH2)1)。在另一个实施方案中，式C中的R6为C8-C12直链或支链的亚烷基、C8-C12直链或支链亚链烯基、亚芳基、烷基(亚芳基)或芳基(亚烷基)。在另一个实施方案中，式C中的R6为C8-C12直链或支链亚烷基、C8-C12直链或支链亚链烯基。其他适宜的传送剂化合物公开于美国专利No.6,627,228中，此处引用其作为参考。在本专利技术的实施方案中，与色甘酸组分一起用于局部组合物中的传送剂化合物包括但不局限于聚合物型传送剂，该传送剂包含通过选自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键的连接基结合到修饰的氨基酸或其衍生物上的聚合物。在一个实施方案中，聚合物型传送剂不是多肽或多氨基酸。在另一个实施方案中，修饰的氨基酸具有式A、B或C的结构。在一个实施方案中，聚合物型传送剂包含具本文档来自技高网...
【技术保护点】
局部用的药物组合物，包含（ａ）选自色甘酸、其可药用盐、其类似物和前述的任何组合的色甘酸组分，和（ｂ）下式的传送剂２ＯＨ－Ａｒ－＊－＊－Ｒ↑［７］－＊－ＯＨ式Ａ或其盐，其中Ａｒ为苯基或萘基；Ａｒ任选地被一个或多个－ＯＨ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基取代；Ｒ↑［７］为Ｃ↓［４］－Ｃ↓［２０］烷基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［２０］链烯基、苯基、萘基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）苯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］链烯基）苯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）萘基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］链烯基）萘基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］链烯基）、萘基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基）或萘基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］链烯基）；Ｒ↑［８］为氢、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］至Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基；Ｒ↑［７］任选地被Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］至Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］或其任何组合所取代；Ｒ↑［９］为氢、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［２］至Ｃ↓［４］链烯基；且Ｒ↑［７］任选地被氧、氮、硫或其任何组合所中断。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘浦春，S丁，E阿比特，MM戈尔德贝格，
申请(专利权)人：爱密斯菲尔科技公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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