【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通常作为癌症治疗的抗癌化合物和成像剂的分子缀合物，包括对靶细胞具有特异性的细胞表面阿片受体(如δ阿片受体)的拮抗剂、成像剂和与阿片受体拮抗剂缀合的免疫效应物(诸如免疫细胞调节剂)。靶细胞可以是负责受试者内疾病的发展的细胞，例如，癌细胞。在某些实施方式中，免疫效应物是免疫效应抗体。本专利技术还涉及治疗受试者中疾病的方法，该方法包括向受试者施用对于受试者的药学有效量的本专利技术的分子缀合物。本专利技术的方法可用于治疗癌症，例如结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或黑素瘤或造血系统癌前疾病或癌症。本文公开的主题大体上涉及癌症治疗以及抗癌化合物和成像剂。更具体地，本文公开的主题涉及靶向δ阿片受体(dor)的试剂及其在癌症治疗中的用途。
技术介绍
1、免疫抑制现在被认为是癌症的十大特点之一。大多数肿瘤是致瘤的，且通过主动不被识别或通过减少或抑制免疫反应来逃避免疫介导的破坏。
2、最近，免疫治疗试剂已被批准，例如用于癌症的抗ctla4和抗pd1、抗lag3，还有更多试剂正在临床试验中进行测试。这些批准的试剂中有几种是免疫检查点抑制剂。
3、这些非靶向、全身给药的免疫检查点抑制剂是有效的免疫治疗试剂，可以对抗肿瘤免疫抑制机制。通过阻断抑制信号，这些试剂会导致对抗肿瘤的免疫系统的激活。目前的免疫检查点抑制剂试剂不是肿瘤靶向的。将免疫治疗剂靶向肿瘤细胞上的特定受体，应将缀合物集中在肿瘤微环境中，增强肿瘤中的免疫反应，同时减少所需的全身剂量，从而导致更低的非特异性脱靶毒性。所需要的是用于癌症免疫治疗和
4、阿片类主要作为镇痛药与癌症相关。但越来越清楚的是，阿片类及其受体是肿瘤微环境的组成部分。此外，μ受体、κ受体、伤害感受受体和ζ受体在微环境的关键组分细胞中表达。阿片受体和内源性阿片肽已在多种人类肿瘤中得到证实。阿片类可以由大循环提供，通过浸润白细胞或通过肿瘤微环境中的神经末梢和前列腺神经内分泌细胞产生。dor已被证明在肿瘤相关骨髓源性抑制细胞与其他骨髓细胞亚群上差异表达。mdsc负责产生多种免疫抑制化合物(arg-1、inos、cox2)，这些化合物直接有助于肿瘤微环境的免疫抑制(致瘤)表型。mdsc上的dor的抑制下调，并阻止这些化合物的产生，以及抑制单核细胞衍生的mdsc(主要免疫抑制亚群)的增殖。
5、因此，dor激活1会导致多种机制，肿瘤通过该机制逃避免疫调节剂、特别是t细胞激活剂或检查点抑制剂、特别是t细胞耗尽的潜在的抗肿瘤作用。
6、因此，抑制dor同时释放检查点抑制的t细胞，这提供了一种双功能多价方法，而不仅仅是减少对检查点抑制剂的全身暴露和相关的脱靶毒性。
7、如本文所述，本专利技术的其他实施方式包括使用分子修饰的细胞疗法(包括car-t)或同种异体或自体细胞疗法(例如nk细胞、tils等)。所有这些的有效性应受到拮抗dor激活/由于上述mdsc的机制引起的信号传导的积极影响。
8、体外和体内研究已经积累了大量证据，表明阿片类会影响肿瘤进展。阿片类可以直接影响癌细胞侵袭相关的活动，如增殖和存活、运动和迁移、细胞-基质粘附和侵袭。
技术实现思路
1、根据所公开的材料和方法的目的，如本文所体现和广泛描述的，所公开的主题一方面涉及化合物、组合物以及制备和使用化合物和组合物的方法。在具体方面，所公开的主题涉及癌症治疗以及抗癌化合物和成像剂。更具体地，本文公开的主题涉及靶向δ-阿片受体(dor)的试剂及其在癌症治疗中的用途。癌症可以是例如结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或黑素瘤，但不限于此，并包括造血系统的恶变前病症(骨髓增生异常、骨髓纤维化等)和恶变(急性和慢性白血病、淋巴瘤等)。
2、还公开了筛选靶向dor的新试剂的方法。还公开了pet伴随剂及其与所公开的化合物的用途。
3、本专利技术的某些实施方式提供了包含至少一种δ-阿片受体靶向配体或激酶抑制剂或jak/stat3抑制剂或分子操作和免疫调节分子的组合物，其中所述δ-阿片受体靶向配体包含荧光部分标记的δ-阿片受体拮抗剂或稀土化合物标记的δ-阿片受体拮抗剂，其中所述δ-阿片受体靶向配体与所述免疫调节分子共价缀合。本专利技术包括其中“δ-阿片受体靶向配体”可以用试剂替代，所述试剂为激酶抑制剂、jak/stat3抑制剂或分子操作的。
4、在本专利技术的另一个实施方式中，该组合物包括其中所述δ-阿片受体拮抗剂是纳曲吲哚或纳曲吲哚类似物或另一种类似物，例如脑啡肽。脑啡肽是天然配体，纳曲吲哚是根据其苯丙氨酸上的芳香族苯基进行建模的，苯丙氨酸是负责dor亲和力的推定“地址”序列。纳曲吲哚的类似物可能包括将含有苯基的吲哚分子连接到纳曲酮的吗啡喃碱基的c环上，这产生了对dor的高受体亲和力和排他性。在某些其他实施方式中，该组合物包括其中所述稀土化合物是周期表iiib族的镧系元素的化合物。稀土化合物是选自由镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和镥组成的组中的一种。
5、在另一个实施方式中，如上所述的该组合物包括其中十二烷四乙酸(dota)与所述稀土化合物缀合。本专利技术的某些实施方式提供了其中该组合物包括其中δ-阿片受体靶向配体是纳曲吲哚-dota-稀土化合物。本专利技术的某些其他实施方式提供了其中该组合物是纳曲吲哚-dota-稀土化合物-抗-pd1。
6、本专利技术的组合物包括其中免疫调节分子选自由专门充当适应性免疫效应物的抗体(包括双功能抗体)或抗体片段或可溶性受体组成的组中。该抗体是选自检查点抑制剂的组中的一种，检查点抑制剂例如为：(i)人、兔或鼠pd-1的pd-1抗体，(ii)对程序性细胞死亡蛋白1具有特异性的抗体(抗-pd1)或其配体pd-l1，或pd-1轴线外的其他检查点抑制剂(例如淋巴细胞激活基因3(抗lag3)、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)或toll样受体(tlr)(例如tlr-3,9))，和(iii)cd28、cd137、ox40和cd40激动性抗体中的一种或多种。本专利技术的某些实施方式包括其中该组合物包含为抗pd1检查点抑制剂抗体的免疫调节分子。本专利技术的其他实施方式包括其中δ-阿片受体靶向配体是缀合至抗pd1抗体的荧光部分标记的纳曲吲哚。
7、在本专利技术的其他实施方式中，该组合物包括其中所述免疫调节分子是靶向细胞外近分泌受体的分子。免疫调节分子可以是例如scfv抗tgit、抗tgfb或tfgb信号抑制剂，但不限于此。
8、本专利技术的另一个实施方式提供了包含至少一种δ-阿片受体靶向配体和免疫调节分子的组合物，其中所述δ-阿片受体靶向配体包含荧光部分标记的δ-阿片受体激动剂或稀土化合物标记的δ-阿片受体激动剂，其中所述δ-阿片受体靶向配体与所述免疫调节分子共价缀合。
9、本专利技术的另一个实施方式提供了式i的化合物：
10、
11、其中
12、x是δ阿片受体靶向配体；...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包含至少一种δ-阿片受体靶向配体和免疫调节分子，其中所述δ-阿片受体靶向配体包含荧光部分标记的δ-阿片受体拮抗剂或稀土化合物标记的δ-阿片受体拮抗剂，其中所述δ-阿片受体靶向配体与所述免疫调节分子共价缀合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述δ-阿片受体拮抗剂是纳曲吲哚或纳曲吲哚类似物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述稀土化合物是周期表IIIB族的镧系元素的化合物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述稀土化合物是选自由镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和镥组成的组中的一种。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中十二烷四乙酸(DOTA)与所述稀土化合物缀合。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述δ-阿片受体靶向配体是纳曲吲哚-DOTA-稀土化合物。
7.根据权利要求6所述的组合物，其为纳曲吲哚-DOTA-稀土化合物-抗PD1。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述免疫调节分子是选自由专门充当适应性免疫效应物的抗体或抗体片段组成的组中
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述抗体是选自由以下组成的组中的一种：(i)人、兔或鼠PD-1的PD-1抗体，(ii)对程序性细胞死亡蛋白1具有特异性的抗体(抗PD1)，和(iii)CD28、CD137、OX40和CD40激动性抗体中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述免疫调节分子是抗PD1检查点抑制剂抗体。
11.根据权利要求2所述的组合物，其中所述δ-阿片受体靶向配体是与抗PD1抗体缀合的荧光部分标记的纳曲吲哚。
12.根据权利要求1所述的组合物，包括，其中所述免疫调节分子是靶向细胞外近分泌受体的分子。
13.根据权利要求2所述的组合物，其中所述免疫调节分子是scFv抗TGIT、抗TGFb或TFGb信号抑制剂。
14.一种组合物，其包含至少一种δ-阿片受体靶向配体和免疫调节分子，其中所述δ-阿片受体靶向配体包含荧光部分标记的δ-阿片受体激动剂或稀土化合物标记的δ-阿片受体激动剂，其中所述δ-阿片受体靶向配体共价缀合至所述免疫调节分子。
15.式I的化合物：
16.根据权利要求15所述的化合物，其中X与Ab的比率为约4比1。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中所述Ab部分是专门充当适应性免疫效应物的抗体或其片段，其中所述抗体是选自由以下组成的组的一种：(i)人、兔或鼠PD-1的PD-1抗体，(ii)对程序性细胞死亡蛋白1具有特异性的抗体(抗PD1)，以及(iii)CD28、CD137、OX40和CD40激动性抗体中的一种或多种。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中所述X是(X)n，其中n是4、9或12。
19.一种式II的化合物：
20.根据权利要求19所述的化合物，其中Y与Ab的比例约为4比1。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中所述Y是(Y)n，其中所述n是4、9或12。
22.根据权利要求19所述的化合物，其中所述Ab部分是专门充当免疫效应物的抗体或其片段，其中所述抗体是选自由以下组成的组中的一种：(i)人、兔或鼠PD-1的PD-1抗体，(ii)对程序性细胞死亡蛋白1具有特异性的抗体(抗PD1)，和(iii)CD28、CD137、OX40和CD40激动性抗体中的一种或多种。
23.一种式III的化合物：
24.一种式IV的化合物：
25.根据权利要求15所述的化合物，其中Ab对程序性细胞死亡蛋白1具有特异性(抗PD1)。
26.根据权利要求19所述的化合物，其中Ab对程序性细胞死亡蛋白1具有特异性(抗PD1)。
27.根据权利要求15所述的化合物，其中Ab是PD-L1拮抗剂，或CD137、OX40或CD40激动剂抗体。
28.根据权利要求19所述的化合物，其中Ab是PD-L1拮抗剂，或CD137、OX40或CD40激动剂抗体。
29.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物具有式I，其中Ab是抗体并且X是(X)n，其中n是1至50的整数。
30.根据权利要求19所述的化合物，其中所述化合物具有式II，其中Ab是抗体且Y是(Y)n，其中n是1至50的整数。
31.一种与X的一个或多个部分缀合的抗体：
32.根据权利要求31所述的抗体，其对程序性细胞死亡蛋白1具有特异性(抗PD1)。
33....
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合物，其包含至少一种δ-阿片受体靶向配体和免疫调节分子，其中所述δ-阿片受体靶向配体包含荧光部分标记的δ-阿片受体拮抗剂或稀土化合物标记的δ-阿片受体拮抗剂，其中所述δ-阿片受体靶向配体与所述免疫调节分子共价缀合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述δ-阿片受体拮抗剂是纳曲吲哚或纳曲吲哚类似物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述稀土化合物是周期表iiib族的镧系元素的化合物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述稀土化合物是选自由镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和镥组成的组中的一种。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中十二烷四乙酸(dota)与所述稀土化合物缀合。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述δ-阿片受体靶向配体是纳曲吲哚-dota-稀土化合物。
7.根据权利要求6所述的组合物，其为纳曲吲哚-dota-稀土化合物-抗pd1。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述免疫调节分子是选自由专门充当适应性免疫效应物的抗体或抗体片段组成的组中的一种。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述抗体是选自由以下组成的组中的一种：(i)人、兔或鼠pd-1的pd-1抗体，(ii)对程序性细胞死亡蛋白1具有特异性的抗体(抗pd1)，和(iii)cd28、cd137、ox40和cd40激动性抗体中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述免疫调节分子是抗pd1检查点抑制剂抗体。
11.根据权利要求2所述的组合物，其中所述δ-阿片受体靶向配体是与抗pd1抗体缀合的荧光部分标记的纳曲吲哚。
12.根据权利要求1所述的组合物，包括，其中所述免疫调节分子是靶向细胞外近分泌受体的分子。
13.根据权利要求2所述的组合物，其中所述免疫调节分子是scfv抗tgit、抗tgfb或tfgb信号抑制剂。
14.一种组合物，其包含至少一种δ-阿片受体靶向配体和免疫调节分子，其中所述δ-阿片受体靶向配体包含荧光部分标记的δ-阿片受体激动剂或稀土化合物标记的δ-阿片受体激动剂，其中所述δ-阿片受体靶向配体共价缀合至所述免疫调节分子。
15.式i的化合物：
16.根据权利要求15所述的化合物，其中x与ab的比率为约4比1。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中所述ab部分是专门充当适应性免疫效应物的抗体或其片段，其中所述抗体是选自由以下组成的组的一种：(i)人、兔或鼠pd-1的pd-1抗体，(ii)对程序性细胞死亡蛋白1具有特异性的抗体(抗pd1)，以及(iii)cd28、cd137、ox40和cd40激动性抗体中的一种或多种。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中所述x是(x)n，其中n是4、9或12。
19.一种式ii的化合物：
20.根据权利要求19所述的化合物，其中y与ab的比例约为4比...
【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟·加布里埃尔·加西亚，马克·麦克劳林，詹姆斯·A·比安科，
申请(专利权)人：代表西弗吉尼亚大学的西弗吉尼亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：
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