【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及动态动力学拆分合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法，属于有机化学中不对称合成。
技术介绍
1、邻苯二甲酰酯类药物广泛应用于临床中，其主要具有镇痛，抗炎的作用。例如，他洛柳酯是一种具有镇痛，抗炎性质的前药；他尼氟酯是一种具有止痛，抗炎的前药；他美辛具有抗菌，抗炎的作用。以往报道合成邻苯二甲酰酯类药物的方法少之又少。
2、文献angew.chem.,int.ed.2020,59,3859-3863公开了合成邻苯二甲酰酯类药物时，需要加入当量氧化剂才能保证反应的进行。文献angew.chem.,int.ed.2021,60,1641-1645公开了得到较高对映选择性的产物时，就必须保证在超低温下(-78℃)进行。
3、因此，发展更加条件温和的合成方法来制备手性邻苯二甲酰酯及其衍生物具有重要的研究意义。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本专利技术公开了采用手性arpno催化剂催化3-羟基邻苯二甲酰类化合物的动态动力学拆分方法。以消旋3-羟基邻苯二甲酰类化合物1和酸酐2为原料，在手性arpno催化下，进行动态动力学拆分反应，得到手性邻苯二甲酰酯类化合物3，并合成了他洛柳酯和他美辛前药。本专利技术中arpno手性催化剂是利用吡啶氮氧中的氧原子作为亲核位点参与动态动力学拆分反应，同时催化剂分子中的氢也起到了关键性作用。
2、本专利技术所述动态动力学拆分合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法，包括如下步骤：以消旋3-羟基邻苯二甲酰类化合物1和酸酐
3、
4、其中，r1选自c1-c6烷基、卤代烷烃、腈基、硝基或c1-c4烷氧羰基；r2选自c1-c4烷基；ar选自苯基、取代苯基；r选自苯基、取代苯基或二苯基甲基；前述取代苯基中取代基均选自c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、苯基取代中的一种或多种。
5、进一步地，在上述取代基中，优选情况下：r1为5位取代的甲氧羰基、腈基、甲氧基、卤素(氟、氯、溴)。
6、进一步地，在上述技术方案中，所述手性催化剂arpno，包括如下结构：
7、
8、进一步地，在上述技术方案中，所述手性催化剂arpno优选结构为c2d。
9、进一步地，在上述技术方案中，所述反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、均三甲苯、或甲苯中的一种或多种。
10、进一步地，在上述技术方案中，所述反应在碱存在下收率和对映选择性与无碱时基本相当和一定程度下降，例如：碱选自三乙胺(收率和对映选择性无明显变化)、二异丙基乙基胺(收率无明显变化，对映选择性降低)或碳酸钾(收率略有下降，对映选择性明显降低)。
11、进一步地，在上述技术方案中，所述消旋3-羟基邻苯二甲酰类化合物1和酸酐2摩尔比为1：1-4。
12、进一步地，在上述技术方案中，反应温度为10-25℃。与之前报道的合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法相比，室温对比超低温-78℃条件更加温和，可操作性更强。
13、本专利技术还提供了一种合成(r)-他洛柳酯和(s)-他美辛前药的方法，包括如下步骤：将上述方案中酸酐2换成水杨酰氯和吲哚美辛对应的酰氯底物：按照前述合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的技术方案，在有机碱存在下，分别得到手性前药化合物(r)-他洛柳酯和(s)-他美辛，具体对应反应结构如下：
14、
15、进一步地，在上述技术方案中，所述有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
16、专利技术有益效果：
17、1、本专利技术以消旋3-羟基邻苯二甲酰和水杨酰氯或吲哚美辛对应的酰氯为原料，室温下通过动态动力学拆分反应，一步即可得到手性邻苯二甲酰酯类产物。该反应原料易得，反应收率和对映选择性最高分别可达92％和92％ee。
18、2、与以往arpno类催化剂中吡啶上氮参与亲核反应不同，本专利技术中arpno类手性催化剂是利用吡啶氮氧中的氧原子作为亲核位点参与动态动力学拆分反应，同时催化剂分子中的氢也起到了关键性作用。
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1.动态动力学拆分合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：以消旋3-羟基邻苯二甲酰类化合物1和酸酐2为原料，在手性催化剂ArPNO催化下，动态动力学拆分反应得到手性邻苯二甲酰酯类化合物3；反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述动态动力学拆分合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法，其特征在于：所述手性催化剂ArPNO结构如下：
3.根据权利要求2所述动态动力学拆分合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法，其特征在于：手性ArPNO类催化剂为C2d。
4.根据权利要求1所述动态动力学拆分合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法，其特征在于：反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、均三甲苯、甲苯中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述动态动力学拆分合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法，其特征在于：有机溶剂选自均三甲苯或甲苯。
6.根据权利要求1所述动态动力学拆分合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法，其特征在于：消旋3-羟基邻苯二甲酰类化合物1和酸酐2摩尔比为1：1-4。
7.根据权利要求1所述动态
8.一种合成(R)-他洛柳酯和(S)-他美辛前药的方法，其特征在于，包括如下步骤：将酸酐2分别替换为按照权利要求1-7任意一项所述方法，在有机碱存在下，得到(R)-他洛柳酯和(S)-他美辛前药。
9.根据权利要求8所述合成(R)-他洛柳酯和(S)-他美辛前药的方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
...【技术特征摘要】
1.动态动力学拆分合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：以消旋3-羟基邻苯二甲酰类化合物1和酸酐2为原料，在手性催化剂arpno催化下，动态动力学拆分反应得到手性邻苯二甲酰酯类化合物3；反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述动态动力学拆分合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法，其特征在于：所述手性催化剂arpno结构如下：
3.根据权利要求2所述动态动力学拆分合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法，其特征在于：手性arpno类催化剂为c2d。
4.根据权利要求1所述动态动力学拆分合成手性邻苯二甲酰酯类化合物的方法，其特征在于：反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、均三甲苯、甲苯中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述动态...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭海明，陈阳光，谢明胜，王海霞，渠桂荣，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：
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