【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及作为新型冠状病毒3cl蛋白酶抑制剂的通式(i)所示的氧化吲哚酮化合物，同时能显著抑制免疫细胞释放促炎细胞因子，可用于治疗和或预防、缓解由新型冠状病毒感染引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病。
技术介绍
1、新型冠状病毒(sars-cov-2)导致的肺炎(covid-19)对人类健康造成严重威胁，是当前全球关注的公共健康问题。因此，发展疗效好、安全性高的抗新型冠状病毒药物迫在眉睫。
2、新型冠状病毒是单股正链rna病毒，属于冠状病毒科冠状病毒属，同属的还有sars-cov和mers-cov。新型冠状病毒通过结合受体血管紧张素转换酶 2(ace2)进入宿主细胞，在溶酶体等细胞器作用下释放病毒rna。随后宿主细胞的核糖体结合到病毒rna上，翻译产生两条没有活性的多聚蛋白。3cl蛋白酶(3c-like protease,3clpro)和木瓜蛋白酶(papain-like protease,plp)在特定位点对多聚蛋白进行切割和加工，生成多个功能性非结构蛋白，包括rna依赖的 rna聚合酶(rdrp)和解旋酶，参与病毒复制。在非结构蛋白作用下，病毒 rna复制出子代病毒遗传物质，并翻译产生结构蛋白和辅助蛋白，组装形成子代病毒体，然后通过胞吐作用释放到细胞外。
3、在上述新型冠状病毒感染宿主细胞的生命周期中，任何关键酶均作为抗新型冠状病毒药物的研究靶点，如ace2、3clpro、plp和rdrp等。其中，3clpro，又称主蛋白酶(mainprotease,mpro)，是催化多聚蛋白水
4、新型冠状病毒致死的主要原因之一是人体免疫系统过度激活导致的细胞因子风暴。新型冠状病毒感染，可诱发人体内迅速大量地产生促炎性细胞因子，免疫细胞被过度招募，继而引起急性呼吸窘迫综合症和多脏器功能衰竭等并发症，最终威胁生命。一氧化氮是重要的细胞信号分子，但其过度产生会通过dna损伤、线粒体呼吸抑制等细胞毒性效应介导细胞死亡，进而引发炎症性疾病。研究表明，在临床前新型冠状病毒感染模型中，阻断一氧化氮和细胞死亡蛋白 caspase8的产生可降低疾病的严重程度(immunity,2022,55:423–441)。因此，开发双重治疗效果的药物，不仅针对新冠病毒，并且能针对人体免疫反应通路中的关键组分，以阻断细胞因子风暴，具有独特优势和临床应用前景。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种如通式(i)所示的氧化吲哚酮类化合物，包括其立体异构体、互变异构体、前药形式和药学上可接受的盐。
2、所述式(i)的结构如下所示：
3、
4、其中，
5、手性碳原子c*为s型、r型，或消旋；
6、r1、r2、r3和r4分别独立地为氢、烷基、烷基醚、卤素、氟代烷基、羟基、烷氧基；
7、r5为保护基或h；其中，保护基为酯基，烷基，酰基，苄基，烷氧基取代的苯基等；
8、r6为未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：c5-c7芳基、5-7元杂芳基；所述杂芳基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子；所述的取代基各自独立地选自下组：卤素、烷基、烷氧基、苯基、烷基羰氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基；
9、r7为烃基、末端带有官能团的烃基，所述官能团选自碳-碳双键、碳-碳三键、醛基、酯基、羟基、酰基、酰氧基、羧基、酰胺基、联烯基、卤素。
10、优选地
11、r1为氢、氯；
12、r2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、羟基；
13、r3为氢、氯、溴；
14、r4为氢、氯、三氟甲基；
15、r5为氢、甲基、碳酸叔丁酯、苄基、乙酰基、对甲氧基苯基；
16、r6为未被取代、烷基取代、或者被1-3个取代基取代的苯基、或者为未被取代、烷基取代、或者被1-3个取代基取代的芳基，其中，所述取代基包括卤素、 c1-c4直链或支链烷基、苯基、c1-c4直链或支链烷基羰氧基、羟基；
17、r7为烃基、末端带有官能团的烃基，所述官能团选自卤代烷基酮、卤代酰胺、丙烯酰胺、丙炔酰胺、联烯酰胺、2,3-丁二烯、卤代-2-丁烯、卤代-2-丁炔。
18、进一步地，式(i)所示的氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐可以包括如下结构式：
19、
20、其中，x为卤素原子等；
21、y为氯原子，烯基，联烯基，巯基，炔基等；
22、r2，r8，r9，r10分别独立地为烷基，烷氧基，卤素原子等。
23、本专利技术所描述的结构式(i)意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体或构象异构体)：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体和(z)、(e)的构象异构体。因此本专利技术的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本专利技术的范围。
24、本专利技术所描述的结构式(i)还包括所有的互变异构体。术语“互变异构体”是指具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。
25、本专利技术所描述的结构式(i)可与无机酸或有机酸反应制得“药学上可接受的盐”。所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等。
26、本专利技术结构式(i)所示化合物可以通过如下所述的方案进行制备，方案中 r1-r7的定义如前所述。下述方案表示了制备结构式(i)所示化合物和关键中间体的一般方法，关于各个反应步骤的进一步详细说明，参见实施例部分。
27、本专利技术还提供了式f(i)所示的氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(I)所示：
2.如权利要求1所述的氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)所示的化合物包括如下结构式所示的化合物：
3.如权利要求1所述的氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢、氯；R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、羟基；R3为氢、氯、溴；R4为氢、氯、三氟甲基；R5为氢、甲基、碳酸叔丁酯、苄基、乙酰基、对甲氧基苯基；R6为未被取代、烷基取代、或者被1-3个取代基取代的苯基、或者为未被取代、烷基取代、或者被1-3个取代基取代的芳基，其中，所述取代基包括卤素、C1-C4直链或支链烷基、苯基、C1-C4直链或支链烷基羰氧基、羟基；R7为烃基、末端带有官能团的烃基，所述官能团选自卤代烷基酮、卤代酰胺、丙烯酰胺、丙炔酰胺、联烯酰胺、2,3-丁二烯、卤代-2-丁烯、卤代-2-丁炔。
4.一种式F(I)所示的氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步
6.一种式J(I)所示的氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为0℃-室温；以化合物A的用量为基准，所述氢氧化钾的用量为0.1-20.0当量，N-溴甲基邻苯二甲酰亚胺的用量为0.1-1.2当量，四氢呋喃的用量为0.1-20.0mL；
8.一种式L(I)所示的氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：原料A与卤化物在碱性四氢呋喃溶液中C3位烯丙基化或者炔丙基化得到化合物L(I)；所述反应路线如下所示：
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0-50℃；所述反应用到的卤化物为顺式-1,4-二氯-2-丁烯，反式-1,4-二氯-2-丁烯，反式-1,4-二溴-2-丁烯，1,4-二氯-2-丁炔；所述反应用到的碱为氢化钠或者氢氧化钾；以化合物A的用量为基准，所述碱的用量为0.1-2.0当量，所述卤化物用量为0.1-2.0当量，所述四氢呋喃的用量为0.1-5.0mL。
10.一种式N(I)所述的氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为0℃-室温；所述反应用到的催化剂为ADDP和PPh3；所述反应的溶剂为四氢呋喃；以化合物A的用量为基准，所述催化剂的用量为0.1-3.5当量，所述N-羟甲基氯乙酰胺的用量为0.1-3.5当量，所述四氢呋喃的用量为0.1-2.0mL；
12.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的式(I)所示的氧化吲哚酮类化合物，或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1所述氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求12所述的药物组合物在制备抑制新型冠状病毒3CL蛋白酶、和/或抑制新型冠状病毒复制、和/或抑制免疫细胞分泌促炎细胞因子、和/或治疗新型冠状病毒引起的炎症性疾病的药物、治疗和/或预防和/或缓解由新型冠状病毒感染引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(i)所示：
2.如权利要求1所述的氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(i)所示的化合物包括如下结构式所示的化合物：
3.如权利要求1所述的氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，r1为氢、氯；r2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、羟基；r3为氢、氯、溴；r4为氢、氯、三氟甲基；r5为氢、甲基、碳酸叔丁酯、苄基、乙酰基、对甲氧基苯基；r6为未被取代、烷基取代、或者被1-3个取代基取代的苯基、或者为未被取代、烷基取代、或者被1-3个取代基取代的芳基，其中，所述取代基包括卤素、c1-c4直链或支链烷基、苯基、c1-c4直链或支链烷基羰氧基、羟基；r7为烃基、末端带有官能团的烃基，所述官能团选自卤代烷基酮、卤代酰胺、丙烯酰胺、丙炔酰胺、联烯酰胺、2,3-丁二烯、卤代-2-丁烯、卤代-2-丁炔。
4.一种式f(i)所示的氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应的温度为0℃-室温；以化合物b的用量为基准，所述三氟乙酸的用量为0.1-10.0当量，所述二氯甲烷的用量为0.1-300.0ml；
6.一种式j(i)所示的氧化吲哚酮类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为0℃-室温；以化合物a的用量为基准，所述氢氧化钾的用量为0.1-20.0当量，n-溴甲基邻苯二甲酰亚胺的用量为0.1-1.2当量，四氢呋喃的用量为0.1-20.0ml；
8.一种...
【专利技术属性】
技术研发人员：麻生明，许叶春，陈勤，赵文峰，林杰，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：
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