【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种用于制备gnrh1r激动剂的小分子化合物。
技术介绍
1、促性腺激素释放激素受体1(gnrh1r)属于a类gpcr，是组成垂体-性腺轴的重要成员，其内源性配体为促性腺激素释放激素1(gnrh1)。研究表明：gnrh1r的激活与依赖性激素的肿瘤细胞的增殖、凋亡等生物学行为相关。gnrh1r激动剂可用于治疗多种性激素依赖的疾病，如女性子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌等，男性前列腺癌等。
2、目前临床使用的gnrh1r激动剂均为多肽类药物，尚未有小分子gnrh1r激动剂报道。而这些多肽且需通过注射给药，应用受到局限。因此，有必要开发新型gnrh1r小分子激动剂具有重要意义，可为性激素依赖的相关疾病治疗等提供新的选择。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供了一种用于制备gnrh1r激动剂的小分子化合物，为gnrh1r激动剂的使用提供更多的临床应用。
2、式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物：
3、
4、其中，r1为取代或未取代的c5～c10芳环、取代或未取代的5～10元芳杂环或其中，取代基为卤素、-cn、-no2、-ocf3、c1～c8烷基或c1～c8的烷氧基；
5、r1a、r1b分别独立选自h、c1～c8的烷基或环烷基；
6、a为取代或未取代的c5～c10芳环、取代或未取代的5～10元芳杂环，其中，取代基为卤素、-cn、-no
7、r2为取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c1～c8环烷基、取代或未取代的c1～c8的烷氧基、取代或未取代的c5～c10芳环、取代或未取代的5～10元芳杂环，其中，取代基为卤素、-cn、-no2、-ocf3、c1～c8烷基或c1～c8的烷氧基；
8、r3为取代或未取代的c1～c8烷基、取代或未取代的c1～c8环烷基、取代或未取代的c1～c8的烷氧基、取代或未取代的c5～c10芳环、取代或未取代的5～10元芳杂环，其中，取代基为卤素、-cn、-no2、-ocf3、c1～c8烷基或c1～c8的烷氧基。
9、优选的，所述化合物的结构是如式ii所示：
10、
11、其中，x1、x2分别独立选择n或ch；
12、l为无或被r1a和r1b取代的c1亚烷基；
13、r1c、r2a、r3a分别独立选自h、卤素、-cn、-no2、-ocf3、c1～c8烷基或c1～c8的烷氧基；
14、n、m、l分别独立取自1～3。
15、优选的，所述r1为被1个取代基取代或未取代的苯基或其中，取代基为甲基、cl或甲氧基；a为6元芳杂环。
16、优选的，所述r2为被1～2个取代基取代或未取代的苯基、金刚烷基或c1～c4烷基。
17、优选的，所述r3为被1个取代基取代或未取代的苯基、6元芳杂环或c3环烷基。
18、优选的，所述r1、r2、r3或a选自芳杂环时，所述芳杂环的杂原子为n、o，杂原子个数为1～4。
19、优选的，所述化合物的结构式如下：
20、
21、
22、本专利技术还提供上述化合物的制备方法，包括如下步骤：
23、
24、具体包括如下步骤：
25、步骤a，将原料1和原料2进行反应，得到中间体1；
26、步骤b，将中间体1、原料3和原料4进行反应，得到产物。
27、优选的，步骤a中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷；所述反应的条件为在45±5℃下反应2-4h。
28、优选的，步骤b中，所述反应过程包括：
29、步骤b1，将中间体1和原料3在室温下反应8-16小时；
30、步骤b2，向步骤b1的反应体系中加入原料4，室温下反应8-16小时。
31、优选的，步骤b1中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰；所述反应在碱的作用下进行，所述碱选自氢氧化钾。
32、本专利技术还提供上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物在制备gnrh1r激动剂中的用途。
33、本专利技术还提供上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物在制备治疗性激素依赖的疾病的药物中的用途。
34、优选的，所述药物是治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌或前列腺癌的药物。
35、本专利技术还提供一种药物组合物，它是以上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的。
36、本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。
37、关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
38、“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
39、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca-cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c1-c4烷基”是指包含1-4个碳原子的烷基。
40、“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，c1-c6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如c1-c6烷氧基。
41、“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。
42、“卤素”为氟、氯、溴或碘。
43、“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
44、“杂芳环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环基；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物：
2.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构是如式II所示：
3.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述R1为被1个取代基取代或未取代的苯基或其中，取代基为甲基、Cl或甲氧基；A为6元芳杂环。
4.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述R2为被1～2个取代基取代或未取代的苯基、金刚烷基或C1～C4烷基。
5.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述R3为被1个取代基取代或未取代的苯基、6元芳杂环或C3环烷基。
6.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所
7.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构式如下：
8.权利要求1-7任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
9.按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物在制备GnRH1R激动剂中的用途。
11.权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物在制备治疗性激素依赖的疾病的药物中的用途。
12.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的。
...【技术特征摘要】
1.式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物：
2.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构是如式ii所示：
3.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述r1为被1个取代基取代或未取代的苯基或其中，取代基为甲基、cl或甲氧基；a为6元芳杂环。
4.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述r2为被1～2个取代基取代或未取代的苯基、金刚烷基或c1～c4烷基。
5.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述r3为被1个取代基取代或未取代的苯基、6元芳杂环或c3环烷基。
6.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋...
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