包含β-内酰胺抗生素的微粒制造技术

本发明专利技术涉及包含β－内酰胺抗生素的微粒，其中Ｃ↓［Ｈ２Ｓ（７２ｈ）］＜每ｋｇ　　β－内酰胺抗生素５０μｌＨ↓［２］Ｓ气体，其中Ｃ↓［Ｈ２Ｓ（７２ｈ）］是当３．５至４．５ｇ所述微粒的样品在大气压（１ｂａｒ）下、２２℃的温度下于体积为２０ｍｌ的密闭容器中保持７２小时时，相对每ｋｇ所述β－内酰胺抗生素而言所述微粒上Ｈ↓［２］Ｓ气体的体积。本发明专利技术还涉及制备包含β－内酰胺抗生素的微粒的方法，所述方法包括将所述β－内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，例如碾磨压实物，以产生微粒，其中进料至辊轴压实机的β－内酰胺抗生素的温度足够低，低到使得Ｃ↓［Ｈ２Ｓ（７２ｈ）］＜每ｋｇ　　β－内酰胺抗生素５０μｌＨ↓［２］Ｓ气体，其中，Ｃ↓［Ｈ２Ｓ（７２ｈ）］是当３．５至４．５ｇ所述微粒的样品在大气压（１ｂａｒ）下、２２℃的温度下于体积为２０ｍｌ的密闭容器中保持７２小时时，相对每ｋｇ所述β－内酰胺抗生素而言所述微粒上Ｈ↓［２］Ｓ气体的体积。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含β-内酰胺抗生素的微粒，其制备方法以及用于制备包含β-内酰胺抗生素的微粒的装置。典型地，β-内酰胺抗生素的制备涉及获得作为结晶粉末的β-内酰胺抗生素，例如，通过从溶液结晶β-内酰胺抗生素并且干燥得到的晶体产生粉末来实现。当需要改进的物理性质(例如体积密度或流动性)时，可对粉末进行压缩，例如通过辊轴压实(roller compacting)，以形成包含压缩粉末的微粒。对β-内酰胺抗生素进行辊轴压实例如描述于WO-A-9911261中。已经发现，制备包含压缩形式的β-内酰胺抗生素的微粒的已知方法会产生具有不愉快气味的产品。本专利技术的目的是提供不具有气味或者气味至少不那么强的微粒。该目的通过提供下述包含β-内酰胺抗生素的微粒来实现，其中，CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素50μl H2S气体，其中CH2S(72h)是当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持72小时时，相对每kg所述β-内酰胺抗生素而言所述微粒上H2S气体的体积。优选地，当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持72小时时，根据本专利技术的包含β-内酰胺抗生素的微粒具有＜每kgβ-内酰胺抗生素40μl H2S气体的CH2S(72h)，优选＜每kgβ-内酰胺抗生素30μl H2S气体的CH2S(72h)，优选＜每kg β-内酰胺抗生素25μl H2S气体的CH2S(72h)，优选＜每kg β-内酰胺抗生素20μl H2S气体的CH2S(72h)。在一种实施方式中，根据本专利技术的包含β-内酰胺抗生素的微粒具有＞每kg β-内酰胺抗生素1μl H2S气体的CH2S(72h)。本文中使用的CH2S(72h)是在下述条件下测定的3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于密闭容器(体积为20ml)中保持72小时。所述72小时后，从容器取空气样品，通过气相色谱进行分析，以确定所述空气样品中H2S的体积比。H2S气体的所述体积比乘以样品上气相的体积(即容器体积，即20ml减样品体积)，得到容器中H2S气体的体积。容器中H2S气体的所述体积的计算值除以样品重量，得到CH2S(72h)。本专利技术还提供了下述包含β-内酰胺抗生素的微粒，其中，CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素10μl H2S气体，其中CH2S(72h)是当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持3小时时，相对每kg所述β-内酰胺抗生素而言所述微粒上H2S气体的体积。在本专利技术的后一方面，CH2S(3h)是在下述条件下测定的3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于密闭容器(体积为20ml)中保持3小时。所述3小时后，从容器取空气样品，通过气相色谱进行分析，以确定所述空气样品中H2S的体积比。H2S气体的所述体积比乘以样品上气相的体积(即容器体积，即20ml减样品体积)，得到容器中H2S气体的体积。容器中H2S气体的所述提及的计算值除以样品重量，得到CH2S(3h)。在一种优选的实施方式中，本专利技术提供了包含β-内酰胺抗生素的微粒，其中当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持3小时时，CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素9μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素8μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素7μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素6μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素5μl H2S气体。在一种实施方式中，根据本专利技术的包含β-内酰胺抗生素的微粒具有＞每kgβ-内酰胺抗生素1μl H2S气体的CH2S(3h)。根据本专利技术的微粒可以包含助剂或者可以不含助剂。根据本专利技术的微粒可以包含压缩的β-内酰胺抗生素，例如，通过辊轴压实来压缩的β-内酰胺抗生素。根据本专利技术的微粒优选通过辊轴压实来获得。根据本专利技术的微粒例如可以例如具有0.4至1.0g/ml之间的体积密度，例如，0.45至0.8g/ml之间。本文中使用的体积密度优选用USP 24，方法I(1913页)来测定。优选地，使用Eur.Ph.5.0，section 2.9.15来测定体积密度。助剂可以使用，例如，填料、干性粘合剂、分解剂(disintegrant)、润湿剂、湿性粘合剂、润滑剂、流动试剂等。助剂的例子是乳糖、淀粉、膨润土、碳酸钙、甘露糖醇、微晶纤维素、聚山梨醇酯、十二烷基磺酸钠、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石。优选地，根据本专利技术的微粒不含助剂。本专利技术还提供了制备根据本专利技术的微粒的方法。本专利技术提供了一种方法，用于制备包含β-内酰胺抗生素的微粒，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，例如碾磨压实物，以产生微粒，其中进料至辊轴压实机的β-内酰胺抗生素的温度足够低，低到使得当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持72小时时，CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素50μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素40μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素30μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素25μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素20μl H2S气体。在另一种实施方式中，本专利技术提供了一种方法，用于制备包含β-内酰胺抗生素的微粒，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，例如碾磨压实物，以产生微粒，其中进料至辊轴压实机的β-内酰胺抗生素的温度足够低，低到使得当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持3小时时，CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素10μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素9μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素8μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素7μlH2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素6μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素5μl H2S气体。令人吃惊地，我们发现，在进料到辊轴压实机之前冷却抗生素能降低CH2S(72h)和CH2S(3h)。在一种实施方式中，本专利技术提供了一种方法，用于制备包含β-内酰胺抗生素的微粒，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，例如碾磨压实物，以产生微粒，其中所述β-内酰胺抗生素在所述进料之前被冷却。在另一种实施方式中，本专利技术提供了一种方法，用于制备包含β-内酰胺抗生素的微粒，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，例如碾磨压实物，以产生微粒，其中进料至辊轴压实机的所述β-内酰胺抗生素本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含β－内酰胺抗生素的微粒，其中Ｃ↓［Ｈ２Ｓ（７２ｈ）］＜每ｋｇβ－内酰胺抗生素５０μｌＨ↓［２］Ｓ气体，其中Ｃ↓［Ｈ２Ｓ（７２ｈ）］是当３．５至４．５ｇ所述微粒的样品在大气压（１ｂａｒ）下、２２℃的温度下于体积为２０ｍｌ的密闭容器中保 持７２小时时，相对每ｋｇ所述β－内酰胺抗生素而言所述微粒上Ｈ↓［２］Ｓ气体的体积。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马里修斯彼得吕斯韦尔赫尔姆斯玛丽亚，亚历山大露西雅莱昂纳德斯迪沙托，约翰内斯海伦娜迈克尔默梅尔斯，卓扎夫玛丽亚马萨斯博伊斯坦，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]