【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、细胞可以使用核酸(诸如信使核糖核酸(mrna))来表达蛋白质和多肽。一些细胞可能缺乏某种蛋白质或核酸而导致疾病状态。细胞也可以摄取和翻译外源rna，但许多因素影响高效的摄取和翻译。例如，免疫系统将许多外源rna识别为外来物并且触发旨在使rna失活的反应。
技术实现思路
1、在此提供了用于递送核酸的组合物和方法。核酸可以用作治疗剂。特别地，mrna可以被递送至受试者细胞中。在将核酸递送至细胞中之后，所述核酸可以用于合成多肽。在患有疾病或障碍的细胞或受试者的情况下，核酸可以通过增加多肽的表达而有效地充当治疗剂。在障碍或疾病由多肽的异常表达或活性引起或与之相关的情况下，多肽表达的增加可能是有益的。然而，细胞可能有限地摄取外源核酸，并且核酸的递送可能受益于允许增加核酸摄取的组合物。
2、另外，治疗剂诸如蛋白质和小分子治疗剂可能受益于器官特异性递送。许多不同类型的化合物(诸如化学治疗剂)都展现出显著的细胞毒性。如果这些化合物能更好地定向递送至所希望的器官，那么将看到更少脱靶效应。
3、在一方面，本公开文本提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与脂质组合物组装的多核苷酸，其中：所述多核苷酸编码动力蛋白轴丝中间链1(dnai1)蛋白；并且所述脂质组合物包含：(i)可电离阳离子脂质；和(ii)与可电离阳离子脂质分离的选择性器官靶向(sort)脂质。在一些实施方案中，所述脂质组合物进一步包含(iii)磷脂。
4、在一些实施方案中，所述多核苷酸包含
5、在一些实施方案中，所述药物组合物包含赋形剂。在一些实施方案中，所述多核苷酸以不超过1mg/ml的浓度存在于所述药物组合物中。在一些实施方案中，所述多核苷酸以不超过5mg/ml的浓度存在于所述药物组合物中。在一些实施方案中，所述脂质组合物中的氮与所述多核苷酸中的磷酸的摩尔比(n/p比)不超过约20:1。在一些实施方案中，所述n/p比为约5:1至约20:1。在一些实施方案中，所述多核苷酸与所述脂质组合物的总脂质的摩尔比不超过约1:1、1:10、1:50或1:100。在一些实施方案中，至少约85％的多核苷酸被包封在所述脂质组合物的颗粒中。在一些实施方案中，所述脂质组合物包含多个颗粒，所述颗粒的特征在于100纳米(nm)或更小的(例如，平均)尺寸。在一些实施方案中，所述脂质组合物包含多个颗粒，所述颗粒的特征在于不超过约0.2的多分散性指数(pdi)。在一些实施方案中，所述脂质组合物包含多个颗粒，其特征在于-5、-4或-3毫伏(mv)或更低负数的负ζ电位。
6、在一些实施方案中，与用包含13,16,20-三(2-羟基十二烷基)-13,16,20,23-四氮杂三十五烷-11,25-二醇(“lf92”)、磷脂、胆固醇和peg-脂质的参考脂质组合物实现的情况相比，所述sort脂质以在(例如，肺)细胞中实现所述多核苷酸的(例如，1.1倍或10倍)更大表达或活性的量存在于所述脂质组合物中。在一些实施方案中，与用不包含所述sort脂质的相应参考脂质组合物实现的情况相比，所述sort脂质以在(例如，肺)细胞中实现所述多核苷酸的(例如，1.1倍或10倍)更大表达或活性的量存在于所述脂质组合物中。在一些实施方案中，所述细胞是纤毛细胞。在一些实施方案中，与用包含13,16,20-三(2-羟基十二烷基)-13,16,20,23-四氮杂三十五烷-11,25-二醇(“lf92”)、磷脂、胆固醇和peg-脂质的参考脂质组合物实现的情况相比，所述sort脂质以在(例如，1.1倍或10倍)更多多个(例如，肺)细胞中实现所述多核苷酸的表达或活性的量存在于所述脂质组合物中。在一些实施方案中，与用不包含所述sort脂质的相应参考脂质组合物实现的情况相比，所述sort脂质以在(例如，1.1倍或10倍)更多多个(例如，肺)细本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含与脂质组合物组装的多核苷酸，其中：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物进一步包含(iii)磷脂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸包含与SEQ ID NO:15的至少1,000个碱基的序列具有至少约70％序列同一性的核酸序列。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述核酸序列与SEQ ID NO:15的至少1,000个碱基的序列具有至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述核酸序列与SEQ ID NO:15的至少1,000个碱基的序列具有100％序列同一性。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸内至少90％、95％或97％的替代尿苷的核苷酸是核苷酸类似物。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸内少于15％的核苷酸
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸包含1-甲基假尿苷。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中与选自SEQ ID NO:16的相应野生型序列相比，所述核酸序列包含减少数量或频率的选自以下的至少一种密码子：GCG、GCA、GCT、TGT、GAT、GAG、TTT、GGG、GGT、CAT、ATA、ATT、AAG、TTG、TTA、CTA、CTT、CTC、AAT、CCG、CCA、CAG、AGG、CGG、CGA、CGT、CGC、TCG、TCA、TCT、TCC、ACG、ACT、GTA、GTT、GTC和TAT。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中与选自SEQ ID NO:16的相应野生型序列相比，所述核酸序列包含增加数量或频率的至少一种密码子，所述至少一种密码子包括选自以下的一种或多种密码子：GCC、TGC、GAC、GAA、TTC、GGA、GGC、CAC、ATC、AAA、CTG、AAC、CCT、CCC、CAA、AGA、AGC、ACA、ACC、GTG和TAC。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中与选自SEQ ID NO:16的相应野生型序列相比，所述核酸序列包含更少的编码氨基酸的密码子类型。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码异亮氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码缬氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码丙氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码甘氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码脯氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码苏氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码亮氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码精氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码丝氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
21.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含赋形剂。
22.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸以不超过1mg/mL的浓度存在于所述药物组合物中。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸以不超过5mg/mL的浓度存在于所述药物组合物中。
24.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物中的氮与所述多核苷酸中的磷酸的摩尔比(N/P比)不超过约20:1。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述N/P比为约5:1至约20:1。
26.根据权利...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含与脂质组合物组装的多核苷酸，其中：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物进一步包含(iii)磷脂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸包含与seq id no:15的至少1,000个碱基的序列具有至少约70％序列同一性的核酸序列。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述核酸序列与seq id no:15的至少1,000个碱基的序列具有至少约75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述核酸序列与seq id no:15的至少1,000个碱基的序列具有100％序列同一性。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸内至少90％、95％或97％的替代尿苷的核苷酸是核苷酸类似物。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸内少于15％的核苷酸是核苷酸类似物。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸包含1-甲基假尿苷。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中与选自seq id no:16的相应野生型序列相比，所述核酸序列包含减少数量或频率的选自以下的至少一种密码子：gcg、gca、gct、tgt、gat、gag、ttt、ggg、ggt、cat、ata、att、aag、ttg、tta、cta、ctt、ctc、aat、ccg、cca、cag、agg、cgg、cga、cgt、cgc、tcg、tca、tct、tcc、acg、act、gta、gtt、gtc和tat。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中与选自seq id no:16的相应野生型序列相比，所述核酸序列包含增加数量或频率的至少一种密码子，所述至少一种密码子包括选自以下的一种或多种密码子：gcc、tgc、gac、gaa、ttc、gga、ggc、cac、atc、aaa、ctg、aac、cct、ccc、caa、aga、agc、aca、acc、gtg和tac。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中与选自seq id no:16的相应野生型序列相比，所述核酸序列包含更少的编码氨基酸的密码子类型。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码异亮氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码缬氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码丙氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码甘氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码脯氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码苏氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码亮氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码精氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述相应野生型序列中的至少一种类型的编码丝氨酸的密码子被所述核酸序列中的同义密码子类型取代。
21.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含赋形剂。
22.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸以不超过1mg/ml的浓度存在于所述药物组合物中。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸以不超过5mg/ml的浓度存在于所述药物组合物中。
24.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物中的氮与所述多核苷酸中的磷酸的摩尔比(n/p比)不超过约20:1。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述n/p比为约5:1至约20:1。
26.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多核苷酸与所述脂质组合物的总脂质的摩尔比不超过约1:1、1:10、1:50或1:100。
27.根据权利要求1所述的药物组合物，其中至少约85％的所述多核苷酸被包封在所述脂质组合物的颗粒中。
28.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物包含多个颗粒，所述颗粒的特征在于100纳米(nm)或更小的尺寸。
29.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物包含颗粒，所述颗粒的特征在于不超过约0.2的多分散性指数(pdi)。
30.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物包含多个颗粒，其特征在于-5、-4或-3毫伏(mv)或更低负数的负ζ电位。
31.根据权利要求1所述的药物组合物，其中与用包含13,16,20-三(2-羟基十二烷基)-13,16,20,23-四氮杂三十五烷-11,25-二醇(“lf92”)、磷脂、胆固醇和peg-脂质的参考脂质组合物实现的情况相比，所述sort脂质以在细胞中实现所述多核苷酸的更大表达或活性的量存在于所述脂质组合物中。
32.根据权利要求1所述的药物组合物，其中与用不包含所述sort脂质的相应参考脂质组合物实现的情况相比，所述sort脂质以在细胞中实现所述多核苷酸的更大表达或活性的量存在于所述脂质组合物中。
33.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述细胞是纤毛细胞。
34.根据权利要求1所述的药物组合物，其中与用包含13,16,20-三(2-羟基十二烷基)-13,16,20,23-四氮杂三十五烷-11,25-二醇(“lf92”)、磷脂、胆固醇和peg-脂质的参考脂质组合物实现的情况相比，所述sort脂质以在更多多个细胞中实现所述多核苷酸的表达或活性的量存在于所述脂质组合物中。
35.根据权利要求1所述的药物组合物，其中与用不包含所述sort脂质的相应参考脂质组合物实现的情况相比，所述sort脂质以在更多多个细胞中实现所述多核苷酸的表达或活性的量存在于所述脂质组合物中。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述多个细胞是多个纤毛细胞。
37.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约20％至约65％的所述sort脂质。
38.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约5％至约30％的所述可电离阳离子脂质。
39.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物包含摩尔百分比为约8％至约23％的所述磷脂。
40.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述磷脂不是乙基磷酸胆碱。
41.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物进一步包含类固醇或类固醇衍生物(例如，摩尔百分比为约15％至约46％)。
42.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物进一步包含聚合物缀合的脂质(例如，聚(乙二醇)(peg)缀合的脂质)(例如，摩尔百分比为约0.5％至约10％)。
43.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂质组合物具有约8或更高(例如，约8至约13)的表观电离常数(pka)。
44.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述sort脂质包含永久带正电荷的部分。
45.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述sort脂质包含反离子。
46.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述sort脂质是磷酸胆碱脂质。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述sort脂质是乙基磷酸胆碱，所述乙基磷酸胆碱任选地选自1,2-二肉豆蔻烯酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、和1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱。
48.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述sort脂质包含具有以下结构式的头基：其中l是(例如，可生物降解)接头；z+是带正电荷的部分(例如，季铵离子)；并且x-是反离子。
49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述sort脂质具有结构式：其中r1和r2各自独立地是任选经取代的c6-c24烷基或任选经取代的c6-c24烯基。
50.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述sort脂质具有结构式：
51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中l是其中：
52.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述sort脂质具有结构式：
53.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述sort脂质具有结构式：
54.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述sort脂质具有结构式：
55.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述sort脂质具有结构式：
56.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述sort脂质具有结构式：
57.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述可电离阳离子脂质是具有下式的树枝状聚合物或树枝基元：
58.根据权利要求57所述的药物组合物，其中x1是0、1、2或3。
59.根据权利要求57所述的药物组合物，其中r1a、r1b、r1c、r1d、r1e、r1f和r1g(如果存在)在每次出现时各自独立地是与分支的连接点(例如，如由*所指示)、氢或c1-c12烷基(例如，c1-c8烷基，诸如c1-c6烷基或c1-c3烷基)，其中所述烷基部分任选地被一个或多个各自独立地选自-oh、c4-c8(例如，c4-c6)杂环烷基(例如，哌啶基(例如，)、n-(c1-c3烷基)-哌啶基(例如，)、哌嗪基(例如，)、n-(c1-c3烷基)-哌二嗪基(例如，)、吗啉基(例如，)、n-吡咯烷基(例如，)、吡咯烷基(例如，)、或n-(c1-c3烷基)-吡咯烷基(例如，))、和c3-c5杂芳基(例如，咪唑基(例如，)或吡啶基(例如，))的取代基取代。
60.根据权利要求59所述的药物组合物，其中r1a、r1b、r1c、r1d、r1e、r1f和r1g(如果存在)在每次出现时各自独立地是与分支的连接点(例如，如由*所指示)、氢或c1-c12烷基(例如，c1-c8烷基，诸如c1-c6烷基或c1-c3烷基)，其中所述烷基部分任选地被一个取代基-oh取代。
61.根据权利要求60所述的药物组合物，其中r3a和r3b在每次出现时各自独立地是氢。
62.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述多个(n)分支包括至少3个(例如，至少4个或至少5个)分支。
63.根据权利要求57所述的药物组合物，其中g＝1；g＝0；并且z＝1。
64.根据权利要求63所述的药物组合物，其中所述多个分支中的每个分支包含结构式
65.根据权利要求57所述的药物组合物，其中g＝2；g＝1；并且z＝2。
66.根据权利要求65所述的药物组合物其中所述多个分支中的每个分支包含结构式
67.根据权利要求57所述的药物组合物，其中g＝3；g＝3；并且z＝4。
68.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述多个分支中的每个分支包含结构式
69.根据权利要求57所述的药物组合物，其中g＝4；g＝7；并且z＝8。
70.根据权利要求69所述的药物组合物，其中所述多个分支中的每个分支包含结构式
71.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述核心包含结构式：
72.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述核心包含结构式：
73.根据权利要求72所述的药物组合物，其中所述核心包含结构式：
74.根据权利要求72所述的药物组合物，其中所述核心包含结构式：
75.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述核心包含结构式：其中q’是-nr2-或-cr3ar3b-；q1和q2各自独立地是1或2。
76.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述核心包含结构式：
77.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述核心包含结构式其中环a是任选经取代的芳基或任选经取代的c3-c12杂芳基。
78.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述核心包含结构式
79.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述核心包含选自以下的结构式：
80.根据权利要求57所述的药物组合物，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·哈里托诺夫，B·乌斯特曼，J·伊比，R·巴塔查尔吉，D·石丸，M·亨尼格，
申请(专利权)人：瑞科德治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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