【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域；具体地说，本专利技术涉及新型的蝶啶酮衍生物，其合成方法及其作为rsk抑制剂在制备肿瘤相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
1、心血管疾病、癌症、呼吸系统疾病以及糖尿病这四种疾病类型是非传染性疾病(ncds)的主要组成成分。目前人类死亡的主要原因是非传染性疾病，且由非传染性疾病中的心血管疾病导致人类死亡的人数最多，而癌症是关系人类生存的第二大致死原因。传统治疗癌症的手段主要有三种：手术、放疗和化疗。近年来，随着科学技术的发展，靶向治疗和免疫疗法也逐步成为治疗癌症的有效手段。靶向治疗主要是小分子药物或单克隆抗体治疗，它们通过干扰特定的蛋白质来控制肿瘤细胞在体内生长和扩散，从而治疗癌症。随着科研人员对癌症相关蛋白了解的越来越多，设计靶向这些蛋白的小分子药物进行癌症治疗也变得越来越有希望。ras-mapk信号通路参与调节多种癌症类型，rsk作为其最下游的效应因子，它的异常表达和活性与多种疾病的发生和发展有关。ras-mapk信号通路在生长因子、有丝分裂原激素和神经递质刺激下被激活。细胞表面受体激活导致tyr激酶自身磷酸化增强，并产生生长因子受体结合蛋白-2(grb2)的对接位点，其将受体连接到无血清的鸟嘌呤核苷酸交换因子(sos)。sos催化gtp结合到ras。gtp结合ras并激活其效应物raf激酶。raf磷酸化并激活mapk和细胞外信号调节激酶(mek1/2)。核糖体s6激酶(rsk)直接由erk1/2和3-磷酸肌醇依赖性激酶-1(pdk1)磷酸化并激活。活化的rsk仍然是膜相关的，游离于细胞质中，或转运到
2、p90核糖体s6蛋白激酶(ribosomal s6 kinase，rsk)是在组织中广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员，作为ras信号转导通路下游的重要调控因子，在肿瘤的发生和发展中起重要作用。在哺乳动物中，其有四个亚型，rsk1、rsk2、rsk3和rsk4。四个亚型均有两个功能不同的激酶结构域：n端激酶结构域(n-terminal kinase domain,ntkd)和c端激酶结构域(c-terminal kinase domain,ctkd)以及一个连接区(linker)。在c末端尾部包含特异性的细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase，erk)结合部位，该部位与erk结合后使rsk进一步处于erk的调控之下。
3、目前临床上还没有靶向rsk的药物，在研的rsk小分子抑制剂主要包括两类，一类是rsk2选择性抑制剂包括sl0101、cmk等，另一类是rsk的泛抑制剂包括bid-1870、fmk、ljh308、ljh685等，这些小分子抑制剂均未进入临床研究。
4、因此，研究开发靶向rsk的药物具有重大的临床意义和应用前景。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供蝶啶酮衍生物作为rsk抑制剂。
2、本专利技术的另一目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
3、本专利技术还有一目的是提供上述化合物在制备治疗rsk相关疾病或抑制rsk的药物中的用途。
4、在第一方面，本专利技术提供式i和ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
5、
6、r1选自下组：氢、任选取代的c1-c10烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c6链烯基、任选取代的c3-c6环烯基、任选取代的c3-c8内酯基、任选取代的c1-c10酰胺基、任选取代的c1-c10酰胺基、任选取代的c5-c10芳基、任选取代的c3-c8杂环基、任选取代的c5-c10芳杂环基；
7、r2选自下组：氢、任选取代的c1-c10烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c5-c10芳基、任选取代的c3-c8杂环基、任选取代的c5-c10芳基或杂芳基并五元或六元杂环。
8、r3选自下组：氢、取代的c1-c10烷基、c3-c8环烷基、取代的c1-c10烷基甲酰基、任选取代的c5-c10芳基甲酰基、任选取代的c5-c10芳基、任选取代的c3-c8杂环基。
9、在具体的实施方式中，所述芳基或杂芳基并五元或六元杂环是苯并五元或六元杂环，包括但不限于：
10、
11、在具体的实施方式中，r1选自：任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c2-c6链烯基、任选取代的c3-c6环烯基、任选取代的c3-c8内酯基、任选取代的c3-c8杂环基、任选取代的c5-c10芳杂环基；
12、r2选自下组：氢、任选取代的c1-c10烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c5-c10芳基、任选取代的c3-c8杂环基、任选取代的苯并五元或六元杂环；
13、r3选自下组：氢、任选取代的c1-c10烷基、任选取代的c3-c8环烷基、任选取代的c5-c10芳基、任选取代的c3-c8杂环基。
14、在具体的实施方式中，r1是任选取代的c3-c8环烷基；
15、r2选自下组：
16、r3是氢。
17、在具体的实施方式中，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
18、
19、
20、优选以下化合物：
21、在第二方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物含有第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
22、在优选的实施方式中，所述药物组合物是适于口服的剂型，包括但不限于片剂、溶液剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂。
23、在第三方面，本专利技术提供第一方面所述的化合物在制备治疗或预防rsk蛋白激酶介导的疾病，或抑制rsk1、rsk2、rsk3、rsk4的药物中的用途，或抑制rsk1、rsk2、rsk3、rsk4其中之一的rsk的药物中的用途。
24、在具体的实施方式中，所述rsk蛋白激酶介导的疾病为癌症。
25、在具体的实施方式中，所述癌症选自下组：食管癌、肾细胞癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、头颈部鳞状细胞癌、急性髓系白血病和实体瘤；或者，rsk1和rsk4参与调控的乳腺癌、rsk3和rsk4参与调控的卵巢癌、rsk1和rsk2参与调控的前列腺癌、rsk1、rsk2和rsk4参与调控的肺癌、rsk2参与调控的头颈部鳞状细胞癌和急性髓系白血病、rsk4参与调控的食管癌、肾癌、子宫内膜癌、结肠癌等癌症和实体瘤。
26、在第四方面，本专利技术提供利用第一方面所述的化合物或第二方面所述的药物组合物治疗或预防rsk介导的疾病方法。
27、在优选的实施方式中，所述rsk介导的疾病为癌症；优选地，所述癌症选自下组：rsk1和rsk4参与调控的乳腺癌、rsk3和rsk4参本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I和Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳基或杂芳基并五元或六元杂环是苯并五元或六元杂环，包括但不限于：
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
5.选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
6.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1-5中任一项所述的化合物在制备治疗或预防RSK蛋白激酶介导的疾病，或抑制RSK1、RSK2、RSK3、RSK4的药物中的用途，或抑制RSK1、RSK2、RSK3、RSK4其中之一的RSK的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述RSK蛋白激酶介导的疾病为癌症。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述癌症选自下组：食管癌、肾细胞癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵
10.利用权利要求1-5中任一项所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物治疗或预防RSK介导的疾病方法。
...【技术特征摘要】
1.式i和ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳基或杂芳基并五元或六元杂环是苯并五元或六元杂环，包括但不限于：
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
5.选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
6.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1-5中任一项所述的化合物在制备治疗或预防rsk蛋白激酶介导的疾病，或抑制rsk1、rsk2、rsk3、rsk4的药物中的用途，或抑制rsk1、rsk2、rs...
【专利技术属性】
技术研发人员：李洪林，李诗良，钱旭红，刘康栋，赵振江，徐玉芳，冷利敏，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：
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