【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物组合物，涉及一种包含伊布替尼的药物组合物及其制备方法和医药用途。这种药物组合物可以通过干法制粒得到药物颗粒，然后通过灌装获得胶囊或通过压片制成片剂。
技术介绍
1、伊布替尼(ibrutinib)，化学名称为(r)-1-[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，其结构式如下所示。
2、
3、伊布替尼是由美国pharmacyclics公司开发的用于治疗套细胞淋巴瘤(mantlecell lymphoma，mcl)、慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia，cll)/小淋巴细胞性淋巴瘤(smalllymphocytic lymphoma，sll)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinaemia，wm)等疾病的药物，2013年11月13日由美国fda批准上市。
4、布鲁顿酪氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase，btk)是至少三种关键b细胞生存机制的重要介质，它的这种多重作用可以使其指挥b细胞恶性肿瘤进入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。由伊布替尼制成的靶向制剂能够选择性地抑制btk，继而达到抗肿瘤的作用。美国食品药品管理局(fda)已授予伊布替尼“突破性疗法”以用于治疗两种b细胞恶性肿瘤。
5、us2013/0338172a1、wo2013/184572a1和cn104736178a中都公开了如表1所示的包
6、表1
7、
8、wo2016/164404a1和cn107530293a中均公开了如表2所示的包含伊布替尼的胶囊剂，其中对伊布替尼进行了微粉化，并将交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠(即十二烷基硫酸钠)和硬脂酸镁分别以颗粒内和颗粒外的形式添加。上述辅料添加方式的改变虽然改善了制剂的溶出速率及胶囊灌装差异问题，但仍无法克服伊布替尼可压性较差，需要添加较多的辅料，进而必须采用0#胶囊壳进行灌装，患者用药依从性较差的难题。此外，还存在流动性差的问题。因此，改善伊布替尼胶囊的内容物装量及胶囊的大小，以提高患者服药依从性，同时提高制剂内容物的流动性，仍是伊布替尼药物制剂亟待解决的难题。
9、表2
10、
技术实现思路
1、专利技术要解决的问题
2、现有的伊布替尼制剂大多存在主药可压性较差、辅料用量较多、单位制剂的重量较大的问题，患者的用药依从性较差。因此本申请的专利技术人通过尝试不同的制剂配方，意外发现引入不溶性骨架材料作为辅料后获得的药物组合物在颗粒的流动性、辅料用量、单位制剂重量、药物溶出、制剂稳定性、制剂含量均匀度等方面中至少一个方面存在优势，特别是内容物装量少、可装填于更小的胶囊壳，患者依从性好。
3、用于解决问题的方案
4、第一方面，本专利技术提供了一种口服固体药物组合物，其包含(r)-1-[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(即伊布替尼)晶型a和药学上可接受的辅料。
5、优选地，所述药物组合物为胶囊剂或片剂。
6、在所述药物组合物中，所述伊布替尼晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)谱图在2θ值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰；更优选地，其xrpd谱图在2θ值为16.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.9°±0.2°、23.2°±0.2°处也具有特征峰；最优选地，其xrpd谱图基本上与图1一致。
7、优选地，以重量百分比计，所述药物组合物的一个剂量单位中包含45％-90％的伊布替尼晶型a，优选包含60％-90％的伊布替尼晶型a，更优选包含80％-90％的伊布替尼晶型a。
8、在所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料选自阻滞剂、表面活性剂、润滑剂中的至少一种。
9、在所述药物组合物中，所述阻滞剂选自乙基纤维素(ec)、醋酸纤维素(ca)中的至少一种，优选乙基纤维素。
10、优选地，以重量百分比计，所述药物组合物的一个剂量单位中包含2％-50％的乙基纤维素，优选包含2％-30％的乙基纤维素，更优选包含4％-20％的乙基纤维素。
11、在所述药物组合物中，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠(sds)、泊洛沙姆(poloxamer)中的至少一种，优选十二烷基硫酸钠。
12、优选地，以重量百分比计，所述药物组合物的一个剂量单位中包含1％-20％的十二烷基硫酸钠，优选包含2％-15％的十二烷基硫酸钠，更优选包含5％-10％的十二烷基硫酸钠。
13、在所述药物组合物中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂富马酸钠中的至少一种，优选硬脂酸镁。
14、优选地，以重量百分比计，所述药物组合物的一个剂量单位中包含0.1％-3％的硬脂酸镁，优选包含0.2％-1.5％的硬脂酸镁，更优选包含0.3％-1.0％的硬脂酸镁。
15、更优选地，以重量百分比计，所述药物组合物的一个剂量单位中包含45％-90％的伊布替尼晶型a、2％-50％的乙基纤维素、1％-20％的十二烷基硫酸钠和0.1％-3％的硬脂酸镁，优选包含60％-90％的伊布替尼晶型a、2％-30％的乙基纤维素、2％-15％的十二烷基硫酸钠和0.2％-1.5％的硬脂酸镁，更优选包含80％-90％的伊布替尼晶型a、4％-20％的乙基纤维素、5％-10％的十二烷基硫酸钠和0.3％-1.0％的硬脂酸镁。
16、第二方面，本专利技术提供了上述药物组合物的制备方法，其包括下列步骤：
17、称量：分别将伊布替尼晶型a、阻滞剂、表面活性剂和润滑剂进行称量；
18、初混：将步骤1)中称量后的伊布替尼晶型a、阻滞剂和表面活性剂进行混合，得到混合物料；
19、干法压制：将步骤2)中得到的混合物料进行干法压制，得到薄片，再将薄片进行粉碎，得到中间体颗粒；
20、终混：将步骤3)中得到的中间体颗粒和步骤1)中称量后的润滑剂进行混合，得到最终物料；
21、灌装或压片：将步骤4)中得到的最终物料灌装到胶囊壳中或者进行压片，得到药物组合物。
22、优选地，在所述制备方法中，步骤3)中本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含伊布替尼晶型A、阻滞剂、表面活性剂和润滑剂，其特征在于所述晶型A的XRPD谱图在2θ值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述阻滞剂选自乙基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂富马酸钠中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分比计，一个剂量单位中包含45％-90％的伊布替尼晶型A。
6.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分比计，一个剂量单位中包含2％-50％的乙基纤维素。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分比计，一个剂量单位中包
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分比计，一个剂量单位中包含0.1％-3％的硬脂酸镁。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述至少部分由布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含伊布替尼晶型a、阻滞剂、表面活性剂和润滑剂，其特征在于所述晶型a的xrpd谱图在2θ值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述阻滞剂选自乙基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂富马酸钠中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分比计，一个剂量...
【专利技术属性】
技术研发人员：秦剑波，于瑶，孟丽苹，
申请(专利权)人：苏州晶云星空制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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