【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种多肽二聚体(di-peptide)修饰的的前列腺癌靶向型金属有机框架药物组合物和其制备方法及运用。
技术介绍
1、前列腺癌(pc)是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，现已成为世界发病率第二的恶性肿瘤。随着人口老龄化和人民生活水平的提高，近年来在我国的发病率的死亡率呈逐年递增。处于非常早期的前列腺癌可以通过外科手术进行治疗，但大多数前列腺癌在确诊时已经处于进展期，几乎无法通过手术完全清除肿瘤，因此采用药物治疗肿瘤在临床中具有不可替代的地位。紫杉醇(ptx)是一种广谱的抗肿瘤药物，目前已经成为用于临床患者使用的化疗主力军。紫杉醇主要通过诱导微管蛋白聚合，阻断细胞有丝分裂，抑制增殖，从而促使肿瘤细胞凋亡。但是紫杉醇本身属于难溶性药物，生物利用度低下，无法有效区分正常组织和肿瘤组织，具有较强的不良反应是临床应用亟待解决的问题。大量研究发现采用肿瘤靶向药物递送载体来包载紫杉醇，将其制成纳米制剂，将有效克服了紫杉醇上述的临床使用难题。
2、在肿瘤发生发展的过程中，肿瘤细胞过表达某些特定的生物标志物如受体、抗原和蛋白质等。采用可特异性靶向这些生物标志物的一些分子作为靶向配体，是设计肿瘤靶向药物递送载体的重要基础。抗体和多肽是用于设计药物载体的两种主要靶向配体类型。抗体由于对肿瘤生物标志物的靶向亲和力和特异性更强，因而采用抗体作为靶向配体设计的纳米药物递送载体可获得更有效的肿瘤靶向效率和治疗效率。但抗体的分子量大，生产成本高，免疫原性强，为药物载体的制备工艺、粒径、稳定性及安全性带来不利影响。多肽作
3、金属有机框架材料(mofs)一种由有机骨架与金属离子通过配位作用形成的一种多孔材料，具有多孔性，较大的比表面积，较高的吸附性等特点。沸石咪唑酯骨架-8(zeolitic imidazolate frameworks-8,zif-8)是一种由二甲基咪唑中的n原子与金属zn离子通过配位键相连形成的mofs材料，具有四面体的空间结构。与传统的药物递送载体如脂质体、纳米胶束和聚合物纳米粒等相比，zif-8具有稳定性高、对化疗药物的包封量大等优势。同时zif-8还有较好的生物相容性和生物可降解性，因此被研究者广泛用作药物递送载体。此外，zif-8具有ph响应性的生物降解特征，因此采用zif-8作为药物递送载体，可以确保在血液环境中稳定，避免药物突释，一旦进入肿瘤细胞内，将在酸性的内涵体/溶酶体环境中解体，可控释放化疗药物。因此，选择zif-8作为化疗药物的载体材料构建肿瘤精准靶向药物递送载体，可以实现凸显减毒增效的优势。本专利技术采用靶向psma的多肽二聚体(di-peptide)作为靶向配体，将其修饰至羧基化的聚乙二醇中，构建di-peg-cooh靶向偶联物，然后将di-peg-cooh通过正负电荷相互作用修饰在金属有机框架材料表面，制得靶向性金属有机框架药物载体。该载体可用来包载化疗药物紫杉醇(ptx)，实现对前列腺癌的精准靶向治疗。
技术实现思路
1、本专利技术解决的技术问题是克服化疗药物紫杉醇(ptx)存在的生物利用度低、肿瘤靶向性差、毒副作用大等问题，以及克服采用传统多肽作为靶向配体的药物载体存在的靶向效率低，脱靶效应的难题，提供一种多肽二聚体(di-peptide)修饰的的前列腺癌靶向型金属有机框架药物组合物和其制备方法。
2、具体地，本专利技术是通过如下所述的技术方案实现的：
3、本专利技术第一方面，首次提供了一种具有前列腺癌主动靶向功能的多肽二聚体-羧基化聚乙二醇偶联物(di-peg-cooh)，其中多肽二聚体(di-peptide)可通过多价相互作用与前列腺癌细胞表面高表达的前列腺特异性膜抗原(psma)特异性结合，介导更高效的肿瘤精准靶向能力。多肽二聚体-羧基化聚乙二醇偶联物(di-peg-cooh)的结构如图所示。聚乙二醇分子链的一端连接多肽二聚体，分子链另一端连接羧基；其中聚乙二醇的聚合度n为5～450，优选8～230，进一步优选18～115，更优选25～55，进一步更优选30～50，最优选40～45，进一步最优选45。r为羧酸基。
4、本专利技术还提供了上述多肽二聚体-羧基化聚乙二醇偶联物(di-peg-cooh)的制备方法，其制备方法为：在peg-cooh末端引入马来酰亚胺基团(mal)，多肽二聚体(di-peptide)一端含有半胱氨酸(cys)，二者可通过加成反应得到di-peg-cooh。
5、优选的制备方法如下：
6、(1)取摩尔比略大于1：2的多肽二聚体(di-peptide)和mal-peg2000-cooh溶于ph为8的hepes，氮气保护下搅拌下常温反应18h。
7、(2)选用截留分子量为200-25000的透析袋进行透析，优选截留分子量为2500的透析袋。去离子水中透析，透析时间为12h。
8、(3)液体冷冻干燥后得冻干粉备用，即得具有前列腺癌主动靶向功能的多肽二聚体-羧基化聚乙二醇偶联物(di-peg-cooh)。
9、本专利技术第二方面，首次提供了一种多肽二聚体(di-peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物组合物。其中前列腺癌靶向功能材料为di-peg-cooh。金属有机框架材料可为zif-8、uio-66-cooh或uio-66-nh2，优选zif-8。活性药物为紫杉醇
10、本专利技术还提供一种多肽二聚体(di-peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物载体的制备方法，其制备方法为：将含金属盐的二甲基亚砜溶液与含配体的水溶液，混合反应，通过离心纯化即得金属有机框架材料。将金属有机框架材料与前列腺癌靶向偶联物di-peg-cooh溶液混合均匀，搅拌反应过夜后，离心纯化获得的固体即为多肽二聚体(d本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多肽二聚体(Di-Peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物组合物，其特征在于，采用能够靶向PSMA的多肽二聚体(Di-Peptide)作为靶向配体，与羧基化的PEG共价结合得到Di-PEG-COOH靶向偶联物；然后通过正负电荷相互作用将其修饰至金属有机框架表面，制得多肽二聚体修饰的金属有机框架药物载体；该载体通过一步包封法包载化疗药物紫杉醇(PTX)，进而得到一种多肽二聚体(Di-Peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物组合物。
2.一种多肽二聚体(Di-Peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物组合物，其特征在于，所述金属有机框架材料是ZIF-8、UiO-66-COOH或UiO-66-NH2；优选地，所述金属有机框架材料是ZIF-8。
3.根据权利要求1所述的多肽二聚体(Di-Peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物组合物，其特征在于，所述Di-PEG-COOH靶向偶联物，其结构组成为：聚乙二醇分子链的一端连接多肽二聚体，分子链另一端连接羧基；其中聚乙二醇的聚合度n为5～450，优选8～230，进一步
4.根据权利要求1所述的一种多肽二聚体(Di-Peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物载体制备方法，其中未包载紫杉醇的药物载体的制备步骤在于：将含金属盐的二甲基亚砜溶液与含配体的水溶液，混合反应，通过离心纯化即得金属有机框架材料；将金属有机框架材料与前列腺癌靶向偶联物Di-PEG-COOH溶液混合均匀，搅拌反应过夜后，离心纯化获得的固体即为多肽二聚体(Di-Peptide)的前列腺癌靶向型金属有机框架药物载体。
5.根据权利要求1所述的一种多肽二聚体(Di-Peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物载体制备方法，其制备步骤在于：药物载体通过简单一步包载法实现对化疗药物紫杉醇(PTX)的包载，在形成金属有机框架材料过程中紫杉醇被包载进入金属有机框架材料的孔隙中；其制备方法为：将化疗药物紫杉醇(PTX)加入金属盐的二甲基亚砜溶液中获得混合液，反应一段时间后，在搅拌条件下滴加含配体的水溶液中形成混悬液，离心分离，洗涤，干燥得到固体；将固体分散至Di-PEG-COOH偶联物水溶液中混合均匀，反应结束后离心分离，洗涤，干燥即得多肽二聚体(Di-Peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物载体组合物。
6.根据权利要求5所述的一种多肽二聚体(Di-Peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物载体组合物，其特征在于：紫杉醇(PTX)总浓度为0.1-50mg/mL，优选为1mg/mL；将化疗药物加入含六水合硝酸锌的二甲基亚砜溶液中，室温反应3-120min，优选为30min；所述组合物对紫杉醇的载药量为5％-30％。
7.根据权利要求5所述的一种多肽二聚体(Di-Peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物载体制备方法，当金属有机框架材料为ZIF-8时，其优选的制备方法为：将10mg紫杉醇(PTX)、80mg六水合硝酸锌溶于7ml二甲基亚砜中，搅拌30min后，在室温条件下，向其中加入含有800mg的二甲基咪唑水溶液，反应30min后，通过15000rpm/min的转速离心15min，用甲醇洗涤三次，即得DTX@ZIF-8；将PTX@ZIF-8分散至含有Di-PEG-COOH偶联物水溶液中，搅拌反应12h后，离心纯化获得的固体即为Di-PEG@PTX@ZIF-8。
8.根据权利要求1所述的一种多肽二聚体(Di-Peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物载体运用，其优选的运用为高表达PSMA的前列腺癌。。
...【技术特征摘要】
1.一种多肽二聚体(di-peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物组合物，其特征在于，采用能够靶向psma的多肽二聚体(di-peptide)作为靶向配体，与羧基化的peg共价结合得到di-peg-cooh靶向偶联物；然后通过正负电荷相互作用将其修饰至金属有机框架表面，制得多肽二聚体修饰的金属有机框架药物载体；该载体通过一步包封法包载化疗药物紫杉醇(ptx)，进而得到一种多肽二聚体(di-peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物组合物。
2.一种多肽二聚体(di-peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物组合物，其特征在于，所述金属有机框架材料是zif-8、uio-66-cooh或uio-66-nh2；优选地，所述金属有机框架材料是zif-8。
3.根据权利要求1所述的多肽二聚体(di-peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物组合物，其特征在于，所述di-peg-cooh靶向偶联物，其结构组成为：聚乙二醇分子链的一端连接多肽二聚体，分子链另一端连接羧基；其中聚乙二醇的聚合度n为5～450，优选8～230，进一步优选18～115，更优选25～55，进一步更优选30～50，最优选40～45，进一步最优选45。
4.根据权利要求1所述的一种多肽二聚体(di-peptide)修饰的前列腺癌靶向型金属有机框架药物载体制备方法，其中未包载紫杉醇的药物载体的制备步骤在于：将含金属盐的二甲基亚砜溶液与含配体的水溶液，混合反应，通过离心纯化即得金属有机框架材料；将金属有机框架材料与前列腺癌靶向偶联物di-peg-cooh溶液混合均匀，搅拌反应过夜后，离心纯化获得的固体即为多肽二聚体(di-peptide)的前列腺癌靶向型金属有机框架药物载体。
5.根据权利要求1所述的一种多肽二聚体(di-peptide)修饰的前列...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄伟，高钟镐，赵鹤鸣，吴昊，陈丽青，刘艳红，刘超，常双延，金明姬，王启明，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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