【技术实现步骤摘要】
本专利技术实施例涉及药物化学，具体涉及一种双氢青蒿素-胺类衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
1、癌症是导致人类死亡的第二大疾病。其中肺癌是最常见的恶性肿瘤疾病，致死率高居肿瘤疾病之首。癌症可通过化学疗法、放射疗法或外科手术治疗，现有抗肿瘤药物出现的耐药性和毒副作用是临床治疗肿瘤的一大缺陷，患者在服用高剂量抗癌药物时，会影响免疫力并导致防御系统破坏。
技术实现思路
1、本申请是基于专利技术人的如下认识所作出的：
2、青蒿素(art)具有高效、易吸收、对正常细胞毒副作用小的抗疟疾效果。研究者认为过氧基团是其具有抗疟活性的重要结构。
3、dha是art的羰基氢化产物，其不仅具有抗疟作用，还对卡氏肺孢子虫肺炎、肺癌和胰腺癌有抑制作用。
4、
5、氮芥(nitrogen mustard)具有良好的抗肿瘤效果，其结构分为载体部分和烷基化部分，氮芥的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基团，载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质。在分子水平上，氮芥对肿瘤细胞的dna具有很高的反应性和治疗意义，但它对正常细胞也有很强的毒性，用药后患者会出现各种不良症状。
6、鉴于氮芥的高反应活性和外周细胞毒性，基于分子杂交理论、活性协同原理，专利技术人对氮芥的烷基化部分进行了结构修饰，通过改变链长、卤素原子类型、亲水基团等方式，合成了一系列以氮芥为模板的二级胺类化合物，并进一步与生物兼容性好、具有潜在抗癌活性的dha连接，以探索弱化氮芥的毒副
7、为了实现上述目的，本专利技术实施例提供如下技术方案：
8、根据本专利技术实施例的第一方面，本专利技术提供一种双氢青蒿素-胺类衍生物，所述双氢青蒿素-胺类衍生物的结构如式(i)所示：
9、
10、其中，r3选自烃基或取代烃基。
11、进一步地，所述烃基为c2-3的烷基。
12、进一步地，所述取代烃基为f、cl、br或oh取代的c2-3的烷基。
13、进一步地，r3选自如下的任一项：
14、
15、根据本专利技术实施例的第二方面，本专利技术提供如上任一项所述的双氢青蒿素-胺类衍生物的制备方法，
16、当r3选自如下的任一项时：
17、
18、所述双氢青蒿素-胺类衍生物的合成路线如下：
19、
20、制备方法包括：dha与二级胺类化合物在草酰氯、二甲基亚砜(dmso)存在的条件下，于第一有机溶剂中发生一锅反应，得到化合物3a～3f或3i～3j；
21、当r3选自如下的任一项时：
22、
23、所述双氢青蒿素-胺类衍生物的制备方法包括：以化合物3e或3f为原料，在第二有机溶剂存在的条件下，与ki，nh4f升温回流，进行氟代反应，得到化合物3g或3h。
24、进一步地，所述一锅反应的温度为20–35℃，时间为16–24小时；
25、所述第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；
26、所述氟代反应的温度为70–90℃，时间为4–6小时；
27、所述第二有机溶剂为三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
28、根据本专利技术实施例的第三方面，本专利技术提供一种药用组合物，包括如上任一项所述的双氢青蒿素-胺类衍生物。
29、根据本专利技术实施例的第四方面，本专利技术提供一种药物制剂，包括如上任一项所述的双氢青蒿素-胺类衍生物，和至少一种药学上可接受的辅料或载体。
30、根据本专利技术实施例的第五方面，本专利技术提供如上任一项所述的双氢青蒿素-胺类衍生物、如上所述的药用组合物、或者如上所述的药物制剂在制备抗癌药物中的应用。
31、进一步地，所述癌为肺癌。
32、本专利技术实施例具有如下优点：
33、本专利技术以dha为原料，dmso催化下与草酰氯、二级胺类化合物“一锅法”进行串联的酯化、取代反应，合成了10个新颖的dha-胺类衍生物3a～3j，对其结构进行了充分表征。采用mtt法，测试了dha-胺类衍生物对人肺癌细胞a594和calu-1、人正常肾细胞293t、人正常肝细胞lo2的体外抑制活性。结果表明：化合物3a～3i对人肺癌细胞calu-1的抑制活性相比于阳性对照阿糖胞苷(ara)、环磷酰胺(cyc)都有显著的提高；化合物3b、3d和3i对正常细胞lo2的毒性远小于对肺癌细胞calu-1的毒性，化合物3b(si≈766)、3d(si≈11080)和3i(si≈489)的选择性系数(lo2/calu-1)远高于阳性对照ara(si≈2)、vcr(si≈3)、cyc(si≈6)。其中，化合物3d的效果最佳，在抗肺癌药物研发领域有重要应用价值。
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1.一种双氢青蒿素-胺类衍生物，其特征在于，所述双氢青蒿素-胺类衍生物的结构如式(I)所示：
2.如权利要求1所述的双氢青蒿素-胺类衍生物，其特征在于，所述烃基为C2-3的烷基。
3.如权利要求1所述的双氢青蒿素-胺类衍生物，其特征在于，所述取代烃基为F、Cl、Br或OH取代的C2-3的烷基。
4.如权利要求1所述的双氢青蒿素-胺类衍生物，其特征在于，R3选自如下的任一项：
5.权利要求1-4中任一项所述的双氢青蒿素-胺类衍生物的制备方法，其特征在于，
6.如权利要求5所述的双氢青蒿素-胺类衍生物的制备方法，其特征在于，
7.一种药用组合物，其特征在于，包括如权利要求1-4中任一项所述的双氢青蒿素-胺类衍生物。
8.一种药物制剂，其特征在于，包括如权利要求1-4中任一项所述的双氢青蒿素-胺类衍生物，和至少一种药学上可接受的辅料或载体。
9.权利要求1-4中任一项所述的双氢青蒿素-胺类衍生物、权利要求7所述的药用组合物、或者权利要求8所述的药物制剂在制备抗癌药物中的应用。
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...【技术特征摘要】
1.一种双氢青蒿素-胺类衍生物，其特征在于，所述双氢青蒿素-胺类衍生物的结构如式(i)所示：
2.如权利要求1所述的双氢青蒿素-胺类衍生物，其特征在于，所述烃基为c2-3的烷基。
3.如权利要求1所述的双氢青蒿素-胺类衍生物，其特征在于，所述取代烃基为f、cl、br或oh取代的c2-3的烷基。
4.如权利要求1所述的双氢青蒿素-胺类衍生物，其特征在于，r3选自如下的任一项：
5.权利要求1-4中任一项所述的双氢青蒿素-胺类衍生物的制备方法，其特征在于，
6.如...
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