【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医用高分子材料，具体涉及一种聚乙二醇-聚多肽共聚物的衍生物及其制备方法、包含其的凝胶制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、由两亲性嵌段共聚物构成的热致水凝胶是一种特殊的生物医用材料，其在室温或更低的温度为可流动的溶胶态，当升高温度时，其通过溶胶-凝胶相转变，变为不可流动的凝胶态。发生相转变时的温度定义为溶胶-凝胶相转变温度(tgel)，其通常低于体温。这种特性使得热致水凝胶能够方便地在低温下通过简单的机械搅拌混合活性的药物或细胞而不会导致药物或细胞因高温而失活，当通过微创的技术将热致水凝胶的溶液态材料注射入人体内的靶标区域时，材料受体温的影响转变为半固体的凝胶态，从而成为药物或细胞的天然储库，不仅能够使得药物或细胞直接作用于目标区域，还能够防止药物或细胞的突释并实现其缓释，从而降低副作用，提升治疗效果。在有些情况下，这些两亲性嵌段共聚物的水体系也会直接自发形成原位水凝胶，但因其剪切变稀的特性，这种原位水凝胶同样具有可注射性，因此这种可注射的原位凝胶仍具有分散药物或细胞的功能并在注射入人体后作为药物或细胞的天然储库实现活性物质的缓释。
2、尽管热致水凝胶和原位水凝胶在负载疏水药物、大分子药物和细胞方面做了大量的研究，然而，对于亲水药物，由于其亲水特性，仅仅通过物理混合，其在可注射的热致水凝胶和原位水凝胶中往往会快速突释而非缓释；对于一些不稳定的药物，即便是通过凝胶的物理负载，其有时也会快速失活。这些因素都会影响可注射的热致水凝胶和原位水凝胶制剂的治疗效果。而将亲水药物或不稳定的药物通过化学键合修饰在构成
3、因此，开发分子链上可携带大量药物或功能基团的两亲性共聚物及其相应的可注射热致水凝胶或原位水凝胶制剂成为了本领域技术人员亟需解决的问题。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的第一个目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种分子链上可携带大量药物或功能基团的聚乙二醇-聚多肽共聚物的衍生物。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、一种聚乙二醇-聚多肽共聚物的衍生物，所述聚乙二醇-聚多肽共聚物包含10～90wt％的聚乙二醇嵌段a，10～90wt％的聚多肽嵌段b，所述衍生物的聚多肽嵌段b的侧基经化学修饰共价连接有功能性分子。
4、值得说明的是，对于亲水药物，由于其亲水特性，仅仅通过物理混合，其在可注射的热致水凝胶和原位水凝胶中往往会快速突释而非缓释；对于一些不稳定的药物，即便是通过凝胶的物理负载，其有时也会快速失活。这些因素都会影响可注射的热致水凝胶和原位水凝胶制剂的治疗效果。而将亲水药物或不稳定的药物通过化学键合修饰在构成水凝胶的两亲性嵌段共聚物载体上，再使其在生理条件下通过降解进行释放，不仅可以解决药物突释的问题，还可以提高药物的稳定性。
5、不同于现有共聚物中除链端基团外缺乏可修饰的活性位点的结构特性，本专利技术公开的聚乙二醇-聚多肽共聚物的衍生物的聚多肽嵌段b的侧链上存在大量可修饰的活性位点，用以共价连接功能性分子，进而在提高功能性分子负载量的同时，还提升了亲水药物或不稳定的药物的稳定性。
6、进一步的，所述功能性分子包括乙醇、丙酰氯、丙烯酰氯、丙烯酸酐、甲基丙烯酰氯、乙二胺、乙醇胺、硝酸酯乙酸、硝酸酯乙醇、4-氨基-tempo、阿霉素、吉西他滨、紫杉醇、罗丹明、阿仑膦酸钠及其同系物和衍生物。
7、值得说明的是，丙烯酰氯、丙烯酸酐、甲基丙烯酰氯均含有可化学交联的基团，硝酸酯乙酸和硝酸酯乙醇则是人体内源性信使分子一氧化氮的供体，4-氨基-tempo是一种活泼的自由基清除剂，阿霉素、吉西他滨、紫杉醇是抗肿瘤药物，罗丹明是一种荧光探针，阿仑膦酸钠是一种治疗骨质疏松的药物。因此，这些功能性分子可以有效提升聚乙二醇-聚多肽共聚物的医用价值，拓展应用领域。
8、更进一步的，所述聚乙二醇-聚多肽共聚物选自bab型、aba型的三嵌段共聚物、ab型的二嵌段共聚物、a(b)n型的星形聚合物或(ab)n型多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。
9、更进一步的，所述聚乙二醇嵌段a为平均分子量为450-8000的端氨基化的聚乙二醇peg，所述聚多肽嵌段b为侧基修饰有功能性分子的聚天冬氨酸、侧基修饰有功能性分子的天冬氨酸单体与其他氨基酸单体的共聚物、侧基修饰有功能性分子的天冬氨酸单体与其他氨基酸衍生物单体的共聚物，其中，所述其他氨基酸包括l或d-甘氨酸、l或d-丙氨酸、l或d-苯丙氨酸、l或d-亮氨酸、l或d-异亮氨酸、l或d-缬氨酸、l或d-色氨酸、l或d-组氨酸、l或d甲硫氨酸。
10、值得说明的是，本专利技术所述“端氨基化的聚乙二醇peg”的分子结构式如下：
11、
12、本专利技术所述“聚多肽嵌段b”的分子结构式如下：
13、
14、
15、本专利技术的第二个目的在于提供一种如上所述的聚乙二醇-聚多肽共聚物衍生物的制备方法。
16、一种如上所述的聚乙二醇-聚多肽共聚物衍生物的制备方法，采用天冬氨酸-4-苄酯-n-羧基环内酸酐单体开环聚合制备得到所述聚乙二醇-聚多肽共聚物衍生物。
17、进一步的，所述制备方法还包括通过天冬氨酸-4-苄酯-n-羧基环内酸酐单体和其他氨基酸单体开环聚合制备得到所述聚乙二醇-聚多肽共聚物衍生物，其中，所述其他氨基酸包括l或d-甘氨酸、l或d-丙氨酸、l或d-苯丙氨酸、l或d-亮氨酸、l或d-异亮氨酸、l或d-缬氨酸、l或d-色氨酸、l或d-组氨酸、l或d甲硫氨酸。
18、值得说明的是，本专利技术公开的peg-聚多肽共聚物的衍生物采用天冬氨酸-4-苄酯-n-羧基环内酸酐单体(和其他氨基酸单体)，通过开环聚合来制备。由于天冬氨酸-4-卞酯的卞酯基团能够通过多种化学反应被取代，因此得到的疏水嵌段聚天冬氨酸-4-卞酯的侧链或天冬氨酸-4-苄酯-n-羧基环内酸酐单体与其他类型的氨基酸及其衍生物形成的共聚物的侧链将具有大量可化学修饰的活性位点，因此经化学修饰后聚天冬氨酸衍生物或其与其他类型的氨基酸及其衍生物的共聚物的分子链上将携带上大量药物或其他具有不同应用目的的功能基团。
19、并且，peg-聚(天冬氨酸-4-卞酯)嵌段共聚物或peg与天冬氨酸-4-苄酯-n-羧基环内酸酐单体和其他类型的氨基酸单体及其衍生物共聚形成的共聚物因大量卞酯基团的存在而疏水性过强，从而无法溶解。当适当调节疏水嵌段的分子量，且卞酯基团被取代以及小分子化合物化学键合于天冬氨酸侧链时，得到的嵌段共聚物衍生物将达到适当的亲疏水平衡，从而能够溶解在水溶液中，且共聚物溶液具备热致凝胶化特性或共聚物水体本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种聚乙二醇-聚多肽共聚物的衍生物，所述聚乙二醇-聚多肽共聚物包含10～90wt％的聚乙二醇嵌段A，10～90wt％的聚多肽嵌段B，其特征在于，所述衍生物的聚多肽嵌段B的侧基经化学修饰共价连接有功能性分子。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇-聚多肽共聚物的衍生物，其特征在于，所述功能性分子包括乙醇、丙酰氯、丙烯酰氯、丙烯酸酐、甲基丙烯酰氯、乙二胺、乙醇胺、硝酸酯乙酸、硝酸酯乙醇、4-氨基-TEMPO、阿霉素、吉西他滨、紫杉醇、罗丹明、阿仑膦酸钠及其同系物和衍生物。
3.根据权利要求2所述的聚乙二醇-聚多肽共聚物的衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇-聚多肽共聚物选自BAB型、ABA型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A(B)n型的星形聚合物或(AB)n型多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。
4.根据权利要求3所述的聚乙二醇-聚多肽共聚物的衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇嵌段A为平均分子量为450-8000的端氨基化的聚乙二醇PEG，所述聚多肽嵌段B为侧基修饰有功能性分子的聚天冬氨酸、侧基修饰有功能性分子的天冬氨酸单体与其他氨基酸单体的共聚
5.如权利要求1～4任一项所述的聚乙二醇-聚多肽共聚物衍生物的制备方法，其特征在于，采用天冬氨酸-4-苄酯-N-羧基环内酸酐单体开环聚合制备得到所述聚乙二醇-聚多肽共聚物衍生物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括通过天冬氨酸-4-苄酯-N-羧基环内酸酐单体和其他氨基酸单体开环聚合制备得到所述聚乙二醇-聚多肽共聚物衍生物，其中，所述其他氨基酸包括L或D-甘氨酸、L或D-丙氨酸、L或D-苯丙氨酸、L或D-亮氨酸、L或D-异亮氨酸、L或D-缬氨酸、L或D-色氨酸、L或D-组氨酸、L或D甲硫氨酸。
7.一种包含聚乙二醇-聚多肽共聚物衍生物的凝胶制剂，其特征在于，包括5-30wt％的载体材料和余量溶媒；且，
8.根据权利要求7所述的一种凝胶制剂，其特征在于，还包括0.01-15wt％的调节剂，所述调节剂包括糖、盐、羧甲基纤维素钠、碘油、甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的一种凝胶制剂，其特征在于，还包括物理负载于所述凝胶制剂中的一种或多种药物，所述药物包括阿霉素、紫杉醇、顺铂、吉西他滨、他莫昔芬、氟他胺、亮丙瑞林、福美司坦、曲妥珠单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、利多卡因、布比卡因或罗哌卡因，及上述药物的衍生物、包含其的纳米材料或包含其的微米材料。
10.如权利要求7～9任一项所述的凝胶制剂的制备方法，其特征在于，将所述载体材料溶解于溶媒中得到所述包含聚乙二醇-聚多肽共聚物衍生物的凝胶制剂，具体步骤包括：
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述低温为低于所述凝胶制剂溶胶-凝胶转变温度的温度，且所述凝胶制剂溶胶-凝胶转变温度为4-37℃。
12.如权利要求7～9任一项所述的凝胶制剂的应用，其特征在于，所述凝胶制剂在制备癌症治疗、神经疾病治疗、心血管疾病治疗、创伤修复、关节炎治疗、局部麻醉的材料及药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的凝胶制剂的应用，其特征在于，所述凝胶制剂在低温、常温及体温下均为可注射的原位凝胶；或，所述凝胶制剂在低温时处于可注射的溶液状态，在人体温度时能够转变成为凝胶状态。
...【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇-聚多肽共聚物的衍生物，所述聚乙二醇-聚多肽共聚物包含10～90wt％的聚乙二醇嵌段a，10～90wt％的聚多肽嵌段b，其特征在于，所述衍生物的聚多肽嵌段b的侧基经化学修饰共价连接有功能性分子。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇-聚多肽共聚物的衍生物，其特征在于，所述功能性分子包括乙醇、丙酰氯、丙烯酰氯、丙烯酸酐、甲基丙烯酰氯、乙二胺、乙醇胺、硝酸酯乙酸、硝酸酯乙醇、4-氨基-tempo、阿霉素、吉西他滨、紫杉醇、罗丹明、阿仑膦酸钠及其同系物和衍生物。
3.根据权利要求2所述的聚乙二醇-聚多肽共聚物的衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇-聚多肽共聚物选自bab型、aba型的三嵌段共聚物、ab型的二嵌段共聚物、a(b)n型的星形聚合物或(ab)n型多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数。
4.根据权利要求3所述的聚乙二醇-聚多肽共聚物的衍生物，其特征在于，所述聚乙二醇嵌段a为平均分子量为450-8000的端氨基化的聚乙二醇peg，所述聚多肽嵌段b为侧基修饰有功能性分子的聚天冬氨酸、侧基修饰有功能性分子的天冬氨酸单体与其他氨基酸单体的共聚物、侧基修饰有功能性分子的天冬氨酸单体与其他氨基酸衍生物单体的共聚物，其中，所述其他氨基酸包括l或d-甘氨酸、l或d-丙氨酸、l或d-苯丙氨酸、l或d-亮氨酸、l或d-异亮氨酸、l或d-缬氨酸、l或d-色氨酸、l或d-组氨酸、l或d甲硫氨酸。
5.如权利要求1～4任一项所述的聚乙二醇-聚多肽共聚物衍生物的制备方法，其特征在于，采用天冬氨酸-4-苄酯-n-羧基环内酸酐单体开环聚合制备得到所述聚乙二醇-聚多肽共聚物衍生物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括通过天冬氨酸-4-苄酯-n-羧基环内酸酐单体和其他氨基酸单体开环聚合制备得到所述聚乙二醇-聚多肽共聚物衍生物，其中，所述其他氨基酸包括l或d...
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