【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及肿瘤治疗领域，具体是反铂配位交联聚合物及其制备方法、peg化反铂配位交联聚合物纳米粒子和抗肿瘤药物。
技术介绍
1、铂类抗肿瘤药物，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，在临床上广泛用于卵巢癌、淋巴瘤、肺癌、前列腺癌等癌症的治疗，是临床治疗实体肿瘤的一线药物。该类药物通过作用于细胞核dna(脱氧核糖核酸)，形成dna链内交联，干扰dna转录，杀伤肿瘤细胞，具体是通过pt原子与同一dna链中相邻的两个嘌呤核碱基的共价结合诱导pt-dna加合物的形成，从而阻断转录并导致细胞凋亡(细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制控制，按照自身程序主动性、生理性的死亡过程)。虽然这些经典铂类化疗药物已在临床应用中取得了巨大成功，但其严重的毒副作用及肿瘤耐药性的产生，阻碍了其进一步应用。因此，开发具有不同抗肿瘤机制的新型铂类药物对于治疗耐药性肿瘤具有重要意义。
2、配位聚合代表了一种强大的合成方法，通过在金属离子(如fe,co,cu,zn,pd和pt)和有机配体(如羧酸盐和吡啶)之间形成配位键来制备超分子配位聚合物自组装。得益于广泛的金属离子和有机配体的可用性，各种不同尺寸、形状和功能的超分子配位聚合物自组装已经被构建出来，并在超分子聚合物、传感、催化、两亲性自组装和药物等领域有了广泛的应用。此外，配位键的动态特性使超分子配位自组装具有刺激响应性、形状记忆性和自修复性等吸引人的特性，进一步扩展了其作为新型功能材料的应用范围。
3、鉴于铂(ii)配合物的方形平面几何结构，人们利用配位驱动自组装技术构建了各种铂基超分子自
4、反式吡啶铂具有与经典铂药不同的抗肿瘤机制，其可与dna形成链间交联，因此可在顺铂耐药肿瘤细胞系中保持较高的抗癌活性。然而，反式吡啶铂单独应用于人体内很快就会失活，无法发挥其抗癌效果。虽然利用配位作用制备含铂配位聚合物已成为制备新型铂药的有效手段，但是针对反式吡啶铂尚未有较好的配位体能够与之配位形成纳米药物，导致其抗癌效果无法很好发挥。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术所要解决的技术问题在于反铂配位交联聚合物及其制备方法、peg化反铂配位交联聚合物纳米粒子和抗肿瘤药物，本专利技术提供的反铂配位交联聚合物能够同时利用多种抗癌机制高效杀伤肿瘤细胞，并且与顺铂无交叉耐药性。
2、本专利技术提供了一种反铂配位交联聚合物，其包括第一结构、第二结构和第三结构；
3、所述第一结构如式i-0所示；
4、
5、式i-0中，a为卟啉基或者金属卟啉基；
6、所述第二结构如式i-1所示；
7、
8、所述第三结构如式i-2所示；
9、
10、式i-2中，所述j为芳香基；
11、所述第一结构和所述第二结构相互交联；
12、所述第三结构在所述第二结构上封端。
13、具体而言，上述反铂配位交联聚合物中，所述第一结构如式i-3所示：
14、
15、所述第三结构如式i-4所示：
16、
17、更具体而言，上述反铂配位交联聚合物的结构可以用式i表示：
18、
19、由式i可知，上述反铂配位交联聚合物由四羧基苯基取代的卟啉和反式吡啶铂化合物任意交联聚合后，再由苯羧基封端得到。上述反铂配位交联聚合物的数均分子量为1900～5000000da。
20、本专利技术提供了一种上述反铂配位交联聚合物的制备方法，包括以下步骤：
21、在碱性条件下，将卟啉化合物，芳香酸和式iv所示结构的化合物进行配位反应，得到反铂配位交联聚合物；
22、所述卟啉化合物为四羧基苯基取代的卟啉或者四羧基苯基取代的金属卟啉；
23、
24、本专利技术所述芳香酸选自苯甲酸、2-萘甲酸或2-蒽甲酸，优选选自苯甲酸。本专利技术所述卟啉化合物为四羧基苯基取代的卟啉或者四羧基苯基取代的金属卟啉，优选为四羧基苯基取代的卟啉，最优选为中-四(4-羧基苯基)卟吩。中-四(4-羧基苯基)卟吩含有四个羧基，是构建配位聚合物的理想配体，将其引入含铂配位聚合物可通过不同的机制，包括dna嵌入及dna沟槽绑定等，增强聚合物与dna的非共价作用力，进而克服顺铂耐药性。
25、本专利技术所述式iv所示结构的化合物为活化的反式吡啶铂，其由具有式v结构的反式吡啶铂和硝酸银反应得到；
26、
27、具体而言，本专利技术所述式iv所示结构的化合物由以下方法制备得到：将具有式v结构的反式吡啶铂和硝酸银在溶剂中反应，得到式iv所示结构的化合物。本专利技术所述反式吡啶铂和硝酸银的投料质量比例为1：0.94，对应的投料物质的量比例为1：2，该投料质量比例需严格控制，否则会对后续反应造成影响。本专利技术所述溶剂选自水、二甲亚砜或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为n,n-二甲基甲酰胺或水。所述反应的温度为0℃～100℃，优选为10℃～40℃；所述反应的时间为12h～48h，优选为24h～48h。
28、本专利技术提供的反铂配位交联聚合物的制备方法，具体而言包括以下步骤：在碱性条件下，将卟啉化合物，芳香酸和式iv所示结构的化合物在溶剂中进行配位反应，得到反铂配位交联聚合物。本专利技术所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、二甲亚砜或n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为n,n-二甲基甲酰胺或水。
29、本专利技术所述卟啉化合物，芳香酸和式iv所示结构的化合物的投料质量比例为1：(0.77～7.72)：(0.99～1.05)，对应的投料物质的量比例为1：(5～50)：(1.9～2)。本专利技术所述配位反应的温度为-50℃～50℃，优选为-20℃～0℃，所述配位反应的时间为2h～48h，优选为24h～48h。
30、本专利技术在碱性条件下进行配位反应，具体而言即在碱性物质的作用下进行配位反应。本专利技术所述碱选自三乙胺或n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种。本专利技术所述碱的用量按照上述卟啉化合物：碱的质量比计算为1：(0.51～5.12)。
31、在本专利技术的某些实施例中，本专利技术提供的反铂配位交联聚合物的制备方法，包括以下步骤：在碱性条件下，将具有式ii结构的中-四(4-羧基苯基)卟吩、具有式iii结构的苯甲酸和式iv所示结构的化合物在溶剂中进行配位反应，得到反铂配位交联聚合物；
32、
33、本专利技术在进行配位反应后，还包括将配位反应后得到的反应液用透析法进行7000da的透析48～72h，将反应液中的小分子单体、溶剂和碱性物质透析出去，然后通过冻干法将透析后的反应液进行冻干，得到反铂配位交联聚合物。在本专利技术的某些实施例中，将配位反应后得到的反应液用透析法进行7000da的透析，每隔4h换一次72h，将透析后的反应液进行冻干，得到反铂配位交联本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.反铂配位交联聚合物，其特征在于，其包括第一结构、第二结构和第三结构；
2.根据权利要求1所述的反铂配位交联聚合物，其特征在于，所述第一结构如式I-3所示：
3.反铂配位交联聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在碱的作用下，将中-四(4-羧基苯基)卟吩、苯甲酸和式IV所示结构的化合物进行配位反应，得到反铂配位交联聚合物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述卟啉化合物，芳香酸和式IV所示结构的化合物的投料质量比例为1：(0.77～7.72)：(0.99～1.05)。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，配位反应的温度为-50℃～50℃，所述配位反应的时间为2h～48h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺中的一种或者两种。
8.PEG化反铂配位交联聚合物纳米粒子，其特征在于，包括双亲嵌段共聚物载体和负载在所述载体中的反铂配位交联聚合物；
9.根据权利要求
10.抗肿瘤药物，其特征在于，其包括活性组分和药物添加剂；
...【技术特征摘要】
1.反铂配位交联聚合物，其特征在于，其包括第一结构、第二结构和第三结构；
2.根据权利要求1所述的反铂配位交联聚合物，其特征在于，所述第一结构如式i-3所示：
3.反铂配位交联聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在碱的作用下，将中-四(4-羧基苯基)卟吩、苯甲酸和式iv所示结构的化合物进行配位反应，得到反铂配位交联聚合物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述卟啉化合物，芳香酸和式iv所示结构的化合物的投料质量比例为1：(0.77～7.72)：(0.99～1.05)。...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖春生，何喜东，张鹏，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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