２－（吡啶－２－基氨基）－吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶－７－酮制造技术

本发明专利技术提供取代的２－氨基吡啶，它们可用于治疗细胞增殖障碍。本发明专利技术的新化合物是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶４（ｃｄｋ４）抑制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3-d]嘧啶-7-酮的制作方法
本专利技术涉及取代的2-氨基吡啶，它们是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4抑制 剂。本专利技术化合物可用于治疗炎症和细胞增殖疾病，例如癌症和再狭窄。背景细胞周期蛋白依赖性激酶和有关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是重要的细胞酶，它 们在调节细胞分化和增殖中发挥重要功能。细胞周期蛋白依赖性激酶催化单元受到调节性 亚单元的活化，后者被称为细胞周期蛋白。至少有16种哺乳动物细胞周期蛋白已被鉴别 (Johns on D. G. andffalker C. L.，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999 ；39 :295_312)。细 胞周期蛋白B/cdkl、细胞周期蛋白A/cdk2、细胞周期蛋白E/cdk2、细胞周期蛋白D/cdk4、细 胞周期蛋白D/Cdk6和可能的其它杂二聚物(包括Cdk3和Cdk7)是细胞周期进展的重要调 节剂。细胞周期蛋白/Cdk杂二聚物的另外功能包括转录、DNA修复、分化和编程性细胞死 亡的调节(Morgan D. 0.，Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997 ； 13261-13291)。已经显示细胞周期蛋白依赖性激酶的活性增加或者活化暂时异常会导致人类 月中瘤的形成(Sherr C. J.，Science 1996;274:1672-1677)。事实上，人类肿瘤的形成普 遍与Cdk蛋白本身或其调节剂的改变有关(Cordon-Cardo C.，Am. J. Pathol. 1995 ； 147 545-560 ；Karp J. E. and Broder S.，Nat. Med. 1995 ；1 309-320 ；Hall M. et al.，Adv. Cancer Res. 1996 ；68 :67_108)。天然存在的Cdk的蛋白质抑制剂例如pl6和p27体外导致 肺癌细胞系的生长抑制(Kamb A.，Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998 ；227 :139_148)。小分子Cdk抑制剂也可以用于治疗心血管障碍，例如再狭窄和动脉粥样硬化和 其它由异常细胞增殖引起的血管障碍。继发于气囊血管成形术的血管平滑肌增殖和内膜 增生被细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P21蛋白的过度表达所抑制(Chang Μ. W. et al., J. Clin. Invest. ，1995 ；96 2260 ；Yang Z-Y. et al. ， Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1996 ；93 9905)。而且，嘌呤cdk2抑制剂CVT-313 (Ki = 95nM)导致大鼠新生内膜形成被抑制80%以 上(Brooks Ε. Ε. et al.，J. Biol. Chem. 1997 :29207_29211)。Cdk抑制剂能够用于治疗由多种感染剂导致的疾病，包括真菌、原生动物寄生虫 (例如恶性疟原虫)和DNA与RNA病毒。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶是继发于单纯性疱 疹病毒(HSV)感染的病毒复制所必需的(Schang L. M. et al.，J. Virol. 1998 ；72 5626)，已 知Cdk同系物在酵母中扮演关键角色。选择性Cdk抑制剂能够用于改善各种自身免疫障碍的后果。慢性炎性疾病类风湿 性关节炎是以滑膜组织增生为特征的；滑膜组织增殖的抑制应当使炎症最小化和防止关节 破坏。Cdk抑制剂pl6蛋白在滑膜成纤维细胞的表达引起生长抑制(Taniguchi K. et al., Nat. Med. 1999 ；5 :760_767)。类似地，在关节炎的大鼠模型中，关节肿胀基本上被pl6表达 性腺病毒处理所抑制。Cdk抑制剂可以有效对抗其它细胞增殖障碍，包括牛皮癣(以角质形 成细胞过度增殖为特征)、肾小球性肾炎和狼疮。通过它们抑制正常未转化细胞的细胞周期进展的能力，某些Cdk抑制剂可以用作 化学保护剂(Chen et al. J. Natl. Cancer Institute，2000 ;92 :1999_2008)。在使用细胞毒性剂之前用Cdk抑制剂预处理癌症患者，能够减少普遍与化疗法有关的副作用。正常增 殖中的组织被选择性Cdk抑制剂的作用保护起来，免受细胞毒性影响。关于细胞周期蛋白依赖性激酶的小分子抑制剂的综述文章已经注意到鉴别抑 制特异性Cdk蛋白而不抑制其它酶的化合物的难度。因而，尽管具有治疗多种疾病的潜 力，不过目前还没有Cdk抑制剂获得批准用于商业目的(Fischer, P. Μ.，Curr. Opin. Drug Discovery 2001,4,623-634 ;Fry,D. W. & Garrett,Μ· D. Curr. Opin. Oncologic, Endocrine & Metabolic Invest. 2000,2,40-59 ；Webster,K.R.&Kimball,D.Emerging Drugs 2000,5， 45-59 ；Sielecki, Τ. Μ. et al. J. Med. Chem. 2000，43，1-18)。专利技术概述本专利技术提供式I化合物 其中虚线代表任选的键；X1、X2和X3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8 烷氧基烷基、CN、NO2, OR5、NR5R6, CO2R5, COR5、S (O)nR5, CONR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6, SO2NR5R6 和 P (0) (OR5) (OR6)；其条件是X1、X2和X3至少有一个必须是氢；η = 0-2 ；R1各自独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C3-C7环烷 基；R2和R4独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基 烷基、C「c8卤代烷基、C「C8羟基烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、NR5R6, N(O) R5R6^P(O) (OR5) (OR6)、(CR5R6) mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC (0) R7、CO2R5、CONR5R6、C (0) NR5SO2R6、 NR5SO2R6, C(O) NR5OR6, S(O)nR5, SO2NR5R6, P(O) (OR5) (OR6)、(CR5R6)mP (0) (OR7) (OR8)、(CR5R6) m_ 芳基、(CR5R6)m-杂芳基、-T (CH2)mQR5、-C(O)T(CH2)mQR5, NR5C(O)T(CH2)mQR5 和-CR5 = CR6C(O)R7;或者R1和R2可以构成一个碳环基团，含有3-7个环成员，优选5-6个环成员，其中至多 四个可以任选地被独立选自氧、硫和氮的杂原子代替，并且其中该碳环基团是未取代的或 者被一个、两个或三个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、腈、低级C1-C8烷 基、低级C1-C8烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基 乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基及单或二烷基氨基、(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊Ⅰ或其药学上可接受的盐，其中：虚线代表任选的键；Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］和Ｘ↑［３］各自独立地是氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基烷基、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＯＲ↑［５］、ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、ＣＯＲ↑［５］、Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［５］、ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［５］ＣＯＲ↑［６］、ＮＲ↑［５］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＳＯ↓［２］ＮＲ基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、Ｎ－羟基乙酰胺、三氟甲基烷基、氨基和单或二烷基氨基；Ｗ是阴离子，选自由氯化物、溴化物、三氟乙酸盐和三乙基铵组成的组；ｍ＝０－６；Ｒ↑［４］和Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］与Ｘ↑［３］之一可以构成一个芳族环，含有至多三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，并且任选地被至多４个基团取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羟基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、单或二烷基氨基、Ｎ－羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、ＮＲ↑［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、ＮＲ↑［７］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［７］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－杂芳基、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－杂芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］和Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］；Ｒ↑［３］是环戊基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］当附着于同一氮原子时，与它们所附着的氮一起构成一个杂环，含有３－８个环成员，其中至多四个成员可以任选地被独立选自氧、硫、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］和氮的杂原子代替，条件是杂环中至少有一个碳原子，并且如果有两个或更多个环氧原子，该环氧原子不是彼此相邻的，其中该杂环基团是未取代的或者...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MR巴维恩，RJ布思，J奎因三世，JT雷平，DJ希恩，PL图古德，SN温德威尔，周海荣，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]