【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于核医学，具体涉及放射性核素标记的地诺单抗、其前体化合物、制法和应用。
技术介绍
1、骨骼是恶性肿瘤远处转移的好发部位，其发生率仅次于肺与肝。在所有癌性疼痛中，肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌及甲状腺癌等骨转移引起的骨破坏性骨痛是最为常见的症状。恶性肿瘤骨转移可导致严重骨相关事件(skeletal related event，sre)发生，sre在病变局部表现为骨痛、病理性骨折、脊椎压缩性骨折，膀胱、直肠及生殖系统的功能障碍等，全身性改变包括高钙血症及肾衰竭等。实体骨转移瘤的早期诊断、治疗能有效改善患者的预后及生存质量。
2、生理情况下，骨重塑取决于成骨细胞和破骨细胞的生物活性不断地产生和吸收，以此来达到稳定的平衡状态。肿瘤骨转移时，转移性癌细胞须先激活破骨细胞分化成熟，再由破骨细胞介导骨质吸收造成肿瘤性骨质破坏进而种植生长。破骨细胞的增殖和分化主要由rank/rankl信号通路调节，rank核因子κb受体活化因子属于肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor，tnf)受体家族，表达于许多细胞表面，如破骨细胞前体、成熟的破骨细胞、树突状细胞、乳腺上皮细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞等。rankl是rank的相关配体，可由成骨细胞及其前体、t细胞、b细胞和巨核细胞产生。rank与rankl的结合在破骨细胞存活、分化和活化中起着至关重要的作用。因而针对骨转移的治疗，靶向rank的配体rankl就成为一个很好的选择。地诺单抗能够阻断rankl激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的受体rank，
3、目前治疗实体骨转移瘤的治疗方法主要包括放疗、化疗、放射性核素治疗、止痛治疗、姑息手术治疗及破骨细胞抑制剂治疗等。临床上破骨细胞抑制剂主要包括双膦酸盐及地诺单抗，双膦酸盐作为抗骨吸收剂已被广泛应用于癌症骨转移，但双膦酸盐对癌细胞活性的抑制作用有限，且临床上高剂量的双膦酸盐治疗常引起颌骨骨坏死。地诺单抗作为中国首个且唯一获批的rankl抑制剂，2010年地诺单抗率先在欧盟获批，被称作精准的骨靶向药物，用于治疗绝经后骨质疏松、实体骨转移瘤和晚期或无法进行手术的骨巨细胞瘤。此外，有研究证明，地诺单抗在应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌等实体瘤和多发性骨髓瘤中，具有延长患者首次发生sre时间，降低多次sre风险以及延缓疼痛等疗效。临床上常用剂量为120mg/次/每4周。相较双膦酸盐类药物,地诺单抗不仅具有靶向性，而且还具有直接抗肿瘤作用；其临床疗效优于双膦酸盐类药物，且对双膦酸盐类药物治疗失败的患者仍有效；此外，地诺单抗安全性好，患者更少出现肾毒性的副作用。
4、68ga、64cu、89zr、90y、111in、133lu、225ac都是具有优良核性质的医用同位素。以dota(1,4,3,10-四氮杂环十二烷-1,4,3,10-四羧酸)、nota(1,4,3-三氮杂环壬烷-n,n',n”-三乙酸)或dfo(去铁胺)作为螯合剂，利用放射性核素标记单克隆抗体作为探针，能方便地确定与其结合的相应生物大分子体内的位置和分布。用放射性核素标记比临床剂量小的地诺单抗，将核素间接引入体内，使其作用于rankl/rank信号通路，抑制破骨细胞增殖、分化发展，减少骨吸收、缓解骨痛，尤其是用于实体骨转移瘤、骨巨细胞瘤的诊断与治疗，具有明显的优势，且毒副作用小，是安全、有效的治疗方式。
5、因此针对rankl/rank信号通路，开发能够对该通路的诊断与治疗具有高特异性的分子探针，具有重要意义。临床上迫切需要开发新的诊断和治疗方式以早期诊断实体骨转移瘤，缓解骨痛，提高患者生存质量以及为骨转移瘤、骨巨细胞瘤提供新的治疗方式。
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一在于，提供可被放射性核素标记的地诺单抗前体化合物，该前体化合物被放射性核素标记后，可作为兼具分子显像剂或肿瘤靶向的药物。
2、本专利技术的目的之二在于，提供放射性核素标记的地诺单抗，其标记方法简单，反应时间适当，标记产率较高，能实现针对rankl/rank信号通路疾病如转移性骨肿瘤、骨巨细胞瘤及多发性骨髓瘤的显像及治疗作用。
3、本专利技术的目的之三在于，提供放射性核素标记的地诺单抗前体化合物的制备方法。
4、本专利技术的目的之四在于，提供放射性核素标记的地诺单抗的制备方法。
5、本专利技术的目的之五在于，提供放射性核素标记的地诺单抗前体化合物、放射性核素标记的地诺单抗的应用。
6、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
7、本专利技术提供的放射性核素标记的地诺单抗前体化合物或其药学上可接受的盐，其结构如式i-1、式i-2或式i-3所示：
8、
9、其中为地诺单抗。
10、本专利技术提供的放射性核素标记的地诺单抗或其药学上可接受的盐，其结构如式ii-1、式ii-2或式ii-3所示：
11、
12、
13、其中为地诺单抗，a为放射性核素。
14、本专利技术的部分实施方案中，a为68ga、64cu、89zr、90y、111in、1133lu、225ac。
15、本专利技术的部分实施方案中，式ii-1、式ii-2中，a独立地选自68ga、64cu、90y、111in、133lu、225ac中的任意一种；
16、式ii-3中，a为89zr。
17、本专利技术的部分实施方案中，其放射化学纯度大于等于95％。
18、本专利技术的部分实施方案中，当螯合剂选择dota/nota时，如选用68ga、133lu进行标记，可实现“诊疗一体化”，即螯合剂相同的情况下，使用合适的核素标记的dota/nota-地诺单抗对rankl/rank信号通路疾病如转移性骨肿瘤、骨巨细胞瘤及多发性骨髓瘤进行诊断明确后，则有机会进一步行核素治疗(即治疗性核素标记的dota/nota-地诺单抗)，而选用核素89zr时，起螯合剂只能选择dfo，其可以当做诊断rankl/rank信号通路疾病的更多选择。
19、本专利技术提供的放射性核素标记的地诺单抗前体化合物的制备方法，所述前体化合物为式i-1时，其制备方法包括以下步骤：将地诺单抗与p-scn-bn-dota反应，制得式i-1化合物；优选地，反应温度为33±2℃，更优选为33℃恒温反应；
20、所述前体化合物为式i-2时，其制备方法包括以下步骤：将地诺单抗与p-scn-bn-nota反应，制得式i-2化合物；优选地，反应温度为33±2℃，更优选为33℃恒温反应；
21、所述前体化合物为式i-3时，其制备方法包括以下步骤：地诺单抗与p-scn-bn-dfo反应，制得式i-3化合物；优选地，反应温度为本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.放射性核素标记的地诺单抗前体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式I-1、式I-2或式I-3所示：
2.放射性核素标记的地诺单抗或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式II-1、式II-2或式II-3所示：
3.根据权利要求2放射性核素标记的地诺单抗或其药学上可接受的盐，其特征在于，A为68Ga、64Cu、89Zr、90Y、111In、177Lu、225Ac。
4.根据权利要求2放射性核素标记的地诺单抗或其药学上可接受的盐，其特征在于，式II-1、式II-2中，A独立地选自68Ga、64Cu、90Y、111In、177Lu、225Ac中的任意一种；式II-3中，A为89Zr。
5.根据权利要求2-4任意一项所述的放射性核素标记的地诺单抗或其药学上可接受的盐，其特征在于，其放射化学纯度大于等于95％。
6.权利要求1所述的放射性核素标记的地诺单抗前体化合物的制备方法，其特征在于，所述前体化合物为式I-1时，其制备方法包括以下步骤：将地诺单抗与p-SCN-Bn-DOTA反应，制得式I-1化合物；优选地，反
7.根据权利要求6所述的放射性核素标记的地诺单抗前体化合物的制备方法，其特征在于，地诺单抗与p-SCN-Bn-DOTA的摩尔比例1：5-15，优选为1：10；
8.根据权利要求2-4任意一项所述的放射性核素标记的地诺单抗的制备方法，其特征在于，将所述前体化合物与放射性核素盐溶液反应，得到放射性核素标记的地诺单抗。
9.根据权利要求8所述的放射性核素标记的地诺单抗的制备方法，其特征在于，前体化合物为式I-1或式I-2时，放射性核素标记的地诺单抗的制备方法包括以下步骤：
10.如权利要求1所述的放射性核素标记的地诺单抗前体化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求2-4任意一项所述的放射性核素标记的地诺单抗或其药学上可接受的盐在制备分子显像剂或/和肿瘤靶向药物中的应用，优选地，在制备兼具分子显像剂或肿瘤靶向药物中的应用；优选地，所述肿瘤为RANKL/RANK信号通路疾病。
...【技术特征摘要】
1.放射性核素标记的地诺单抗前体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式i-1、式i-2或式i-3所示：
2.放射性核素标记的地诺单抗或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式ii-1、式ii-2或式ii-3所示：
3.根据权利要求2放射性核素标记的地诺单抗或其药学上可接受的盐，其特征在于，a为68ga、64cu、89zr、90y、111in、177lu、225ac。
4.根据权利要求2放射性核素标记的地诺单抗或其药学上可接受的盐，其特征在于，式ii-1、式ii-2中，a独立地选自68ga、64cu、90y、111in、177lu、225ac中的任意一种；式ii-3中，a为89zr。
5.根据权利要求2-4任意一项所述的放射性核素标记的地诺单抗或其药学上可接受的盐，其特征在于，其放射化学纯度大于等于95％。
6.权利要求1所述的放射性核素标记的地诺单抗前体化合物的制备方法，其特征在于，所述前体化合物为式i-1时，其制备方法包括以下步骤：将地诺单抗与...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈跃，邓嘉，刘会攀，向飞帆，冯悦，赵岩，王力，袁青，叶迎春，李腾飞，闫远卓，杨洪钰，
申请(专利权)人：西南医科大学附属医院，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。