【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学合成，具体涉及一种微波促进的3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法。
技术介绍
1、氟唑菌酰胺是由basf公司开发的新型琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂，具有广谱、高效、持效、选择性强等特点，同时具有优越的内吸传导性，以及预防和治疗的作用，是一种优秀的杀菌剂，具有广阔的市场前景。
2、据文献报道，氟唑菌酰胺一般由中间体3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧（i）和3,4,5-三氟-2-联苯胺（ii）缩合制得，或先将（i）转化为其酰氯然后与（ii）缩合而得，其反应方程式如下：
3、
4、因此研究中间体3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸（i）的绿色合成工艺不仅具有理论研究价值，还具有良好经济效益。
5、经查阅文献，3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸（i）的主要合成方法如下
6、1）以4 ,4-二氟乙酰乙酸乙酯为起始原料，先在乙酸酐作用下与原甲酸三乙酯发生缩合反应，然后与甲基肼环合，最后经naoh溶液水解和稀盐酸酸化得到目标产物，总收率为69.0％（wo 2011113789, 2011-09-22），合成路线如下：
7、；
8、2）以1 ,1-二氟乙酰氯为起始原料，先在甲苯和氢氧化钠溶液的作用下，与3-(n ,n-二甲氨基)丙烯酸乙酯发生缩合反应，然后在甲苯中与甲基肼环合形成吡唑环，最后经氢氧化钠溶液水解和稀盐酸酸化后得到目标产物，总收率为59.0％（us 2006252944, 2006-11
9、；
10、3）3-(n ,n-二甲氨基)丙烯酸乙酯先在2-甲基吡啶和甲苯中与二氯乙酸、草酰氯发生缩合反应，然后在甲苯中与甲基肼环合形成吡唑环，接着在吡啶作用下与氟化氢发生氟氯交换反应，最后经氢氧化钠溶液水解和稀盐酸酸化得到目标产物，总收率为79.0％（cn102731402 , 2012-06-29），合成路线如下：
11、；
12、4）以丙二酸二乙酯为原料，先制备单钾盐，再与二氯乙酰氯缩合并脱羧得到二氯乙酰乙酸乙酯，进一步与原甲酸三乙酯、甲基肼及hf反应得到二氟甲基吡唑羧酸酯，最后经氢氧化钠溶液水解和稀盐酸酸化后得到目标产物，总收率为54.0%（cn 106467492, 2015-08-14），合成路线如下：
13、。
14、上述路线虽都能合成目标产物，但都各有不足：路线1反应原料昂贵，使用过量乙酸酐，回收能耗大，反应时间也较长，但是反应步骤少，产率高，具有较高的优化价值；路线2反应步骤长，操作复杂，且环合产率较低，工业化价值偏低；路线3虽然产率高，但是反应过程中需要使用hf，有很大的安全隐患；路线4起始原料价格便宜，但路线较长、操作复杂，且制备二氯乙酰乙酸乙酯三废较多，后处理麻烦。因此，很有必要探索更为简便、绿色的3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸合成工艺。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术旨在路线（1）的基础上，优化其工艺条件，开发出更加简便、绿色的3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法。
2、具体的技术方案如下：
3、一种微波促进的3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，包括如下步骤：
4、1）在有机溶剂中，4,4-二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在微波促进及催化剂催化下进行缩合反应，反应结束降温后滴加碱溶液，然后滴加甲基肼水溶液，再升温进行环合反应，tlc监测反应进程；
5、2）步骤1）所得的反应液经naoh水溶液皂化，冷却至室温，再用稀盐酸酸化至ph=2~3，析出固体，过滤、重结晶得到目标产物3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸。
6、合成路线如下：
7、
8、进一步地，步骤1）中所述的4,4-二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和甲基肼的投料摩尔比为1.0:1.0~2.5 : 1.0~2，优选为1.0 :1.1~1 .5 : 1.2~1.5。
9、进一步地，步骤1）中所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯或乙腈，优选为甲苯，有机溶剂的体积用量与4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的摩尔用量的比值为300~1000 ml/mol，优选为500~750 ml/mol。
10、进一步地，步骤1）中所述的催化剂为乙酸钠、乙酸钙、丙酸钙、乙酸镁或丙酸镁，优选为乙酸钙或乙酸镁。
11、进一步地，步骤1）中4,4-二氟乙酰乙酸乙酯与催化剂的摩尔比为1.0 : 0.01~1.0，优选为1.0 : 0.05~0.5。
12、进一步地，步骤1）中微波的功率为100-300w，反应时间为5-20min，优选为8-15min。
13、进一步地，步骤1）中甲基肼水溶液的滴加温度为-10~20℃，优选为0~10℃，环合反应的温度为0~60℃，优选为20~40℃，反应时间为0.5~6 h，优选为1~4 h。
14、进一步地，步骤1）中的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，优选为氢氧化钠或碳酸钾，碱与甲基肼的摩尔比为0.1~1.0 :1.0，优选为0.2~0.5 : 1 .0。
15、进一步地，步骤2）中皂化反应所用的naoh与4 ,4-二氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.0~2.0 : 1.0，优选为1.2~1.5 : 1.0，皂化反应的温度为50~90℃，优选为60~75℃。
16、进一步地，步骤2）中重结晶所用的溶剂为甲苯、丙酮和乙醇，优选为乙醇。
17、本专利技术的有益效果在于：
18、本专利技术采用微波反应促进了4 ,4-二氟乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯的反应进程，本工艺仅需5~20 min，大大缩短了反应时间；同时，本工艺采用一锅法制备了目标产物，具有操作简便、反应时间短、收率高等优点，具有较好的应用价值。
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1.一种微波促进的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中所述的4,4-二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和甲基肼的投料摩尔比为1.0:1.0~2.5 : 1.0~2，优选为1.0 :1.1~1 .5 : 1.2~1.5。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯或乙腈，优选为甲苯，有机溶剂的体积用量与4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的摩尔用量的比值为300~1000 mL/mol，优选为500~750 mL/mol。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中所述的催化剂为乙酸钠、乙酸钙、丙酸钙、乙酸镁或丙酸镁，优选为乙酸钙或乙酸镁。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中4,4-二氟乙酰乙酸乙酯与催化剂的摩尔比为1.0 : 0.01~1.0，优选为1.0 : 0.05~0.5。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中微波的功率为100-300W，反
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中甲基肼水溶液的滴加温度为-10~20℃，优选为0~10℃，环合反应的温度为0~60℃，优选为20~40℃，反应时间为0.5~6 h，优选为1~4 h。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，优选为氢氧化钠或碳酸钾，碱与甲基肼的摩尔比为0.1~1.0 :1.0，优选为0.2~0.5 : 1 .0。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中皂化反应所用的NaOH与4 ,4-二氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.0~2.0 : 1.0，优选为1.2~1.5 : 1.0，皂化反应的温度为50~90℃，优选为60~75℃。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中重结晶所用的溶剂为甲苯、丙酮和乙醇，优选为乙醇。
...【技术特征摘要】
1.一种微波促进的3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中所述的4,4-二氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和甲基肼的投料摩尔比为1.0:1.0~2.5 : 1.0~2，优选为1.0 :1.1~1 .5 : 1.2~1.5。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯或乙腈，优选为甲苯，有机溶剂的体积用量与4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的摩尔用量的比值为300~1000 ml/mol，优选为500~750 ml/mol。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中所述的催化剂为乙酸钠、乙酸钙、丙酸钙、乙酸镁或丙酸镁，优选为乙酸钙或乙酸镁。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中4,4-二氟乙酰乙酸乙酯与催化剂的摩尔比为1.0 : 0.01~1.0，优选为1.0 : 0.05~0.5。
6.如权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：翁建全，黄真，胡玉成，刘幸海，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：
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