【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，尤其涉及一种两亲性聚噁唑啉疫苗载体、其制备方法及应用。
技术介绍
1、近几年肿瘤免疫治疗取得了重大突破，肿瘤疫苗作为一种极具潜力的免疫治疗方式日益受到重视。肿瘤疫苗由抗原与佐剂组成，通过皮下注射方式将抗原经由淋巴导管回流到淋巴结中，通过树突状细胞(dc)捕获，抗原交叉呈递，效应t细胞孵化等一系列的免疫应答反应产生特异性识别肿瘤的效应t细胞来杀伤肿瘤，其优点在于特异性强且安全性良好。然而目前肿瘤疫苗仍存在淋巴结回流能力弱导致的免疫效应差等问题。例如patrick等人使用合成长肽作为抗原混合poly-iclc佐剂作为肿瘤疫苗治疗黑色素瘤三期患者，但该疫苗的抗原与佐剂无法共递送到淋巴结中(nature 547(2017)217-221)。neontherapeutic公司开发的neo-pv-01由20种肿瘤特异性抗原肽组成配合免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌和膀胱癌，但由于疫苗淋巴结回流能力弱，免疫治疗效果未达到目标要求终止于二期临床。如何高效共递送抗原与佐剂到淋巴结是提升癌症疫苗效率的关键。
2、纳米肿瘤疫苗通过纳米载体共担载肿瘤抗原和佐剂并共递送至淋巴结提升免疫刺激效果，同时纳米疫苗载体还能利用纳米尺寸优势实现淋巴结的高效回流并提高抗原提呈细胞的捕获程度。但大部分纳米载体使用的材料生物相容性较差，无法用于体内，限制了临床的推广。例如daniel等人利用dmaema材料共担载抗原肽与cgamp佐剂，但dmaema材料无法生物降解，大量摄入易产生系统毒性(acs nano 12(2020)9904-
3、聚噁唑啉是一种类肽聚合物，由1966年首次报道并被fda批准作为食品添加剂。由于聚噁唑啉类聚合物的生物材料具有良好的生物相容性，优良的生物安全性以及侧基可修饰性，使其做为药物载体在药物递送领域取得广泛应用。2010年，kabanov报道了一种由甲基噁唑啉和丁基噁唑啉共聚构成的两亲性三嵌段聚噁唑啉载体，对紫杉醇的载药量可高达4 5％(l u x e n ho f e r,r.,e t a l.,biomaterials,2010,31,4972–4979)。尽管现有聚噁唑啉载体能提高化疗药物的担载，但其做为疫苗载体高效担载抗原尤其是亚单位抗原(多肽，mrna，蛋白)的能力有限。如何设计高效担载抗原且具有自佐剂功能的疫苗载体是目前亟需解决的关键技术问题。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种两亲性聚噁唑啉疫苗载体、其制备方法及应用，所述两亲性聚噁唑啉疫苗载体可以高效担载抗原，同时自身具有免疫活性。
2、本专利技术提供了一种两亲性聚噁唑啉疫苗载体，具有式ⅰ所示结构：
3、
4、其中，r具有式ⅰ-a所示结构：
5、
6、式ⅰ-a中，l为单键、c1～c2的亚烷基或c1～c2的亚烷氧基；
7、r＇选自取代或非取代的五～七元含氮脂环基团、取代或非取代的五～七元含氮杂芳基、取代或非取代的含氮稠环基团；
8、a、b、c、d为聚合度，a＞0，b≥0，c＞0，d＞0，10≤a+b+c+d≤1000；
9、1≤s≤10；
10、1≤t≤10；
11、表示连接位置。
12、所述两亲性聚噁唑啉疫苗载体中的官能基团可以通过载体和抗原之间的相互作用增加载体对多种抗原的担载效率，并且其本身具有免疫刺激活力。
13、可选的，所述r具有式ⅰ-a所示结构。
14、可选的，所述式ⅰ-a中，所述l为单键、c1～c2的亚烷基或c1～c2的亚烷氧基，优选为单键、亚甲基、亚乙基、亚甲氧基或亚乙氧基；可选的，所述亚甲氧基或亚乙氧基中，氧原子与羰基连接。
15、本专利技术中，l为单键表示r＇直接与羰基连接。
16、本专利技术中，所述亚烷氧基可以用通式-yo-表示，由一个亚烷基和一个氧原子构成，其中，y表示亚烷基。上述亚甲氧基可以用-ch2o-表示，上述亚乙氧基可以用-c2h5o-表示。
17、可选的，所述式ⅰ-a中，r＇选自取代或非取代的五～七元含氮脂环基团、取代或非取代的五～七元含氮杂芳基、取代或非取代的含氮稠环基团。
18、可选的，所述五～七元含氮脂环基团、所述五～七元含氮杂芳基、所述含氮稠环基团分别可以含有1～3个氮原子，优选含1个或2个氮原子。可选的，除氮原子外，上述基团还可以含有氧原子、硫原子中的一个或多个。
19、可选的，所述五～七元含氮脂环基团通过氮原子和母核连接。可选的，所述五～七元含氮脂环基团选自哌啶基或环己亚胺基。
20、可选的，所述五～七元含氮杂芳基通过碳原子和母核连接。
21、本专利技术中，所述含氮稠环基团包括芳香性含氮稠环基团和非芳香性含氮稠环基团。
22、可选的，所述含氮稠环基团为苯基和上述五～七元含氮脂环基团稠合形成的基团，或苯基和上述五～七元含氮杂芳基稠合形成的基团。
23、可选的，上述式ⅰ-a中，r＇选自取代或非取代的哌啶基、环己亚胺基、哌嗪基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、四氢异喹啉基或噌啉基。
24、可选的，上述r＇中的取代基选自c1～c10的烷基，优选为c1～c6的烷基，更优选为c1～c3的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基中的一种或多种。
25、可选的，所述r＇选自取代或非取代的以下任一结构：
26、
27、*为连接位置。
28、上述结构中的哌啶基或环己亚胺基中的任意一个或多个氢原子可进一步被c1～c10的烷基取代。
29、可选的，上述r＇中的取代基选自c1～c10的烷基，优选为c1～c6的烷基，更优选为c1～c3的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基中的一种或多种。
30、上述a、b、c、d为聚合度，在本专利技术的某些实施例中，20≤a≤100，1≤b+c≤80，1≤d≤80。在本专利技术的某些实施例中，30≤a≤90、5≤b+c≤30和5≤d≤30。在本专利技术的某些实施例中，a＝45，b＝15，c＝13，d＝7。在本专利技术的某些实施例中，a＝68，b＝35，c＝21，d＝7。在本专利技术的某些实施例中，a＝138，b＝5，c＝3，d＝10。
31、上述s表示碳链长度，1≤s≤10，优选的，1≤s≤5，进一步优选的，所述s为1或2。
32、上述t表示碳链长度，1≤t≤10，优选的，1≤t≤5，进一步优选的，所述t为1或2。
33、可选的，所述r具有以下任一结构：
34、
35、o为1或2。
36、可选的，所述两亲性聚噁唑啉疫苗载体具有以下任一结构：
37、
38、
39、本专利技术还提供了本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种两亲性聚噁唑啉疫苗载体，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：
2.根据权利要求1所述的两亲性聚噁唑啉疫苗载体，其特征在于，所述含氮稠环基团为苯基和五～七元含氮脂环基团稠合形成的基团，或苯基和五～七元含氮杂芳基稠合形成的基团。
3.根据权利要求1所述的两亲性聚噁唑啉疫苗载体，其特征在于，所述式Ⅰ-a中，所述L为单键、亚甲基、亚乙基、亚甲氧基或亚乙氧基；所述亚甲氧基或亚乙氧基中，氧原子与羰基连接；
4.根据权利要求1所述的两亲性聚噁唑啉疫苗载体，其特征在于，所述R＇选自取代或非取代的以下任一结构：
5.根据权利要求1所述的两亲性聚噁唑啉疫苗载体，其特征在于，所述R具有以下任一结构：
6.根据权利要求1所述的两亲性聚噁唑啉疫苗载体，其特征在于，所述两亲性聚噁唑啉疫苗载体具有以下任一结构：
7.权利要求1～6任一项所述的两亲性聚噁唑啉疫苗载体的制备方法，包括以下步骤：
8.权利要求1～6任一项所述的两亲性聚噁唑啉疫苗载体在制备疫苗制剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述
10.一种疫苗，包括权利要求1～6任一项所述的两亲性聚噁唑啉疫苗载体和抗原。
...【技术特征摘要】
1.一种两亲性聚噁唑啉疫苗载体，其特征在于，具有式ⅰ所示结构：
2.根据权利要求1所述的两亲性聚噁唑啉疫苗载体，其特征在于，所述含氮稠环基团为苯基和五～七元含氮脂环基团稠合形成的基团，或苯基和五～七元含氮杂芳基稠合形成的基团。
3.根据权利要求1所述的两亲性聚噁唑啉疫苗载体，其特征在于，所述式ⅰ-a中，所述l为单键、亚甲基、亚乙基、亚甲氧基或亚乙氧基；所述亚甲氧基或亚乙氧基中，氧原子与羰基连接；
4.根据权利要求1所述的两亲性聚噁唑啉疫苗载体，其特征在于，所述r＇选自取代或非取代的以下任一结构：
5.根据权利要求1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈学思，陈宏宇，宋万通，马胜，董思，赵佳雨，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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