【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学的，尤其涉及stat3抑制剂、protac分子及其制备方法与应用。
技术介绍
1、信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,stat)属于细胞质转录因子家族蛋白，负责胞外细胞因子和生长因子信号转导以及基因转录的激活。stat具有信号转导和转录激活双重功能，当细胞因子或生长因子激活相应受体后，stat蛋白被激活，将胞外信号转入细胞核内，从而调控相关基因的转录与表达(j.med.chem.2021,64,8884-8915.)。在哺乳动物细胞中有7个stat家族成员，包括stat1，stat2，stat3，stat4，stat5α，stat5β，stat6，它们具有20-50％的同源性。细胞周期控制、细胞存活和免疫应答等许多相关基因受到stat蛋白的调控。stat3控制着细胞周期进程和抗细胞凋亡，因此，最常与多种人类癌症的发展和不良预后有关。除了参与癌症进程，stat3也参与类风湿性关节炎、克罗恩病、动脉粥样硬化和炎症性肠病等自身免疫和炎症疾病进展。因此，stat3已成为具有吸引力的癌症、免疫以及炎症疾病治疗靶点，开发抑制剂作为stat3相关的疾病治疗成为重要的药物研究方向。在过去的二十年里，通过虚拟筛选和高通量筛选等策略，已经发现了大量直接抑制stat3活性的化合物(药学学报,2018,53(10):1598-1608.)。然而，还没有药物被批准用于临床实践。
2、2001年sakamoto等人首次提出了蛋白质水解目标
3、2019年，王少萌团队报道了一种基于si-109设计的stat3蛋白降解剂[j.med.chem.2019,62,24,11280–11300]，sd-36protac分子能有效降解白血病细胞内的stat3蛋白，抑制molm-16细胞增值；2021年，neamati团队报道了一种基于napabucasin设计的stat3蛋白降解剂(j.med.chem.2021,64,3,1626–1648),xd2-149 protac分子可抑制胰腺癌细胞系中stat3信号转导，而不会引起蛋白酶体依赖性stat3降解；2022年，覃江江团队报道了一种基于s3i-201设计的stat3蛋白降解剂(front.pharmacol.13:944455)，sdl-1protac分子实现了stat3蛋白的体外降解，具有良好的抗胃癌细胞增殖活性。目前仅有极少数关于protac技术在stat3蛋白上的应用，因此，有必要开发一种能够对肿瘤细胞stat3蛋白，尤其是非小细胞肺癌细胞stat3蛋白进行显著的靶向降解的protac分子。
技术实现思路
1、鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供stat3抑制剂、protac分子及其制备方法与应用，旨在解决如何提供一种能够对细胞stat3蛋白，尤其是非小细胞肺癌细胞stat3蛋白进行显著的靶向降解的protac分子。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、本专利技术提供一种stat3抑制剂，其中，所述stat3抑制剂的化学结构式如ii所示：
4、其中，n选自0～3之间的整数；r选自氢、烷基、卤素、羟基或硝基。
5、可选地，所述stat3抑制剂的化学结构式如下所示：
6、
7、本专利技术提供一种所述的stat3抑制剂的制备方法，包括步骤：
8、s1、将肌氨酸叔丁酯和n,n-二异丙基乙胺溶解在乙腈中，后加入2,3,4,5,6-五氟苯-1-磺酰氯，反应后得到叔丁基n-甲基-n-((五氟苯基)磺酰基)甘氨酸盐；
9、s2、将所述叔丁基n-甲基-n-((五氟苯基)磺酰基)甘氨酸盐溶解在二氯甲烷中，加入三氟乙酸进行混合，反应后得到n-甲基-n-((五氟苯基)磺酰基)甘氨酸；
10、s3、将所述n-甲基-n-((五氟苯基)磺酰基)甘氨酸溶解在二氯亚砜中，回流，反应后得到n-甲基-n-((五氟苯基)磺酰基)甘氨酰氯；
11、s4、配制对氨基苯甲酸、二氯甲烷和三乙胺的混合溶液，在所述混合溶液中滴加所述n-甲基-n-((五氟苯基)磺酰基)甘氨酰氯，反应后得到4-(2-((2,3,4,5,6-五氟-n-甲苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸，即所述stat3抑制剂。
12、本专利技术提供一种protac分子，所述protac分子的化学结构式如i所示：
13、其中，n选自0～3之间的整数；r选自氢、烷基、卤素、羟基或硝基；linker为所述的stat3抑制剂与沙利度胺之间的连接链。
14、可选地，所述连接链选自
15、
16、可选地，所述protac分子的化学结构式如下所示：
17、其中，n选自1～10之间的整数。
18、本专利技术提供一种所述protac分子的制备方法，包括步骤：
19、将4-(2-((2,3,4,5,6-五氟-n-甲苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸和化合物11加入二氯甲烷中得到混合溶液，向所述混合溶液中加入n,n-二异丙基乙胺和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯，反应后得到所述protac分子；
20、其中，所述化合物11的化学结构式如下所示：
21、n取自1～10之间的整数。
22、所述的protac分子的制备方法，其中，所述化合物11的制备方法，包括：
23、将n,n-二异丙基乙胺和n,n-二甲基甲酰胺混合，加入2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-异吲哚-1,3-二酮和化合物9，加热搅拌，反应完成后得到化合物10；
24、将所述化合物10溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，反应得到所述化合物11；
25、其中，所述化合物9的化学结构式如下所示：
26、(boc基团为叔丁氧羰基)，n取自1～10之间的整数；
27、所述化合物10的化学结构式如下所示：
28、n取自1～10之间的整数。
29、本专利技术提供一种所述protac分子、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其几何异构体、其本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种STAT3抑制剂，其特征在于，所述STAT3抑制剂的化学结构式如II所示：
2.根据权利要求1所述的STAT3抑制剂，其特征在于，所述STAT3抑制剂的化学结构式如下所示：
3.一种如权利要求2所述的STAT3抑制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：
4.一种PROTAC分子，其特征在于，所述PROTAC分子的化学结构式如I所示：
5.根据权利要求4所述的PROTAC分子，其特征在于，所述连接链选自
6.根据权利要求5所述的PROTAC分子，其特征在于，所述PROTAC分子的化学结构式如下所示：
7.一种权利要求6所述的PROTAC分子的制备方法，其特征在于，包括步骤：
8.根据权利要求7所述的所述的PROTAC分子的制备方法，其特征在于，所述化合物11的制备方法，包括：
9.一种如权利要求4所述的PROTAC分子、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其酯、其前药、其溶剂化物、其代谢产物、其氮氧化物或者其氘代化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种stat3抑制剂，其特征在于，所述stat3抑制剂的化学结构式如ii所示：
2.根据权利要求1所述的stat3抑制剂，其特征在于，所述stat3抑制剂的化学结构式如下所示：
3.一种如权利要求2所述的stat3抑制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：
4.一种protac分子，其特征在于，所述protac分子的化学结构式如i所示：
5.根据权利要求4所述的protac分子，其特征在于，所述连接链选自
6.根据权利要求5所述的protac分子，其特征在于，所述protac分子的化学结构式如下所示：
7.一种权利要求6所述的...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。