用于麻醉用途的氟代醚化合物的稳定的药物组合物，用于稳定氟代醚化合物的方法，稳定剂用于阻止氟代醚化合物降解的用途技术

本发明专利技术的目的是稳定氟代醚化合物抗酸性物质的降解。所提议的稳定剂选自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇与１，３－丁二醇，和饱和环醇优选薄荷醇，而且用于制备氟代醚化合物的稳定的药物组合物。用于稳定氟代醚化合物的方法，而且描述了稳定剂用于阻止氟代醚降解的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的目的是稳定氟代醚化合物抗酸性物质引起的降解。尤其，本专利技术涉及稳定具有麻醉特性的氟代醚化合物，和用于麻醉用途的氟代醚化合物的稳定的药物组合物。使用的稳定剂选自合适的药物化合物，而且用于制备稳定的药物组合物。本专利技术还描述了，一种用于阻止氟代醚化合物降解的方法，和稳定剂用于阻止氟代醚化合物降解的用途，所述的降解由酸性物质引起。本专利技术涉及的具有麻醉特性的氟代醚化合物，包括七氟醚，地氟醚，异氟烷，安氟醚和甲氧氟烷。这些氟代醚化合物中，本专利技术尤其适用于七氟醚。根据本专利技术的范围，酸性物质指呈现酸性特性的物质，尤其指酸性特性的金属杂质，其在各种情形中可与氟代醚化合物如七氟醚接触。
技术介绍
氟代醚化合物的分解是一种少见的现象，一般起源于结合呈现与这些化合物相关的反应性模式或特性的物质。分解类型中，已知由CO2(二氧化碳)吸收剂引起的氟代醚化合物七氟醚的降解通常用于该产物的汽化循环。这些CO2吸收剂是相对强的碱如“钠钙石灰”(由氢氧化钙，氢氧化钠和氢氧化钾组成)，和“钡钙石灰(baralime)”(由氢氧化钙和氢氧化钡组成)的例子，两种吸附剂的含水量为14％到19％，以提供有效的和高效的CO2吸收。降解机制包括通过这些碱从七氟醚中除去酸性质子，形成称为化合物A的烯烃(2-(氟代甲氧基)-1，1，3，3，3-五氟-丙烯)，其是强烈争论的主题，由于它在人类中可能的坏死毒性。为了避免这种由通常的CO2吸附剂导致的降解，在开放循环中应用七氟醚和使用低通量蒸汽成为对专家和麻醉学家使用这种麻醉剂的通常的建议。此外，七氟醚的降解，而且可能形成大量的化合物A，刺激了能避免这种降解的CO2吸附剂的开发，其例子是AMSORB。除了存在CO2吸附剂时七氟醚的降解机制，仅仅与麻醉过程中该产物的汽化循环相关的高概率事件之外，确定了第二种降解机制，其是存在与这种物质接触的路易斯酸时的结果。尽管这种机制覆盖了呈现-C-O-C-F基团的任何氟代醚化合物，七氟醚证明对这种降解尤其敏感。图1呈现了文献WO 98/32430中建议的由路易斯酸催化的七氟醚(S)的降解机制。在该建议的机制中，七氟醚的降解由存在于用作七氟醚包装的玻璃瓶的组合物中的路易斯酸(LA)所催化。从化学上来分析，玻璃由硅酸盐组成，而且除了别的物质以外，包含少量的氧化铝。玻璃制造以后，对玻璃进行处理以钝化它的表面，其意思指不暴露结合于硅石的游离羟基。然而，这种羟基的暴露可由玻璃表面存在的缝或损耗引起，其可在任何制造步骤中或在这种材料的防腐处理期间引起。这些结合于硅石的羟基，如果暴露，就与七氟醚接触而导致七氟醚的降解。图1中证实的七氟醚降解的复杂机制导致毒性挥发物质的形成，其中氢氟酸或它与玻璃反应产生的其它化合物，SiF4(四氟化硅)，两个都是极其腐蚀呼吸道的物质。更进一步地根据图1中说明的机制，推断它是一个链机制是可能的，其中降解产物，尤其是氢氟酸，通过图2中说明的反应而腐蚀玻璃的完整性(G)，使更多路易斯酸暴露于表面上(LA)，其将与重启降解机制的一个新的七氟醚分子反应。目前可用的吸入麻醉剂中，七氟醚呈现了较好的被医学专家和他们的患者接受的指标。自从它于1990年在日本投放市场以来，这种麻醉剂一直呈现逐渐增加的应用，由于它的质量优于其它吸入麻醉剂，主要由于它的令人愉快的和无刺激的气味以及在成人和儿童中较快的诱导和恢复麻醉。自从它投放市场以来，该产品以玻璃包装销售，玻璃包装是几种吸入麻醉剂的选择包装。因为在存在催化量的结合于表面的路易斯酸时，玻璃的质量几乎是不可能控制的，所以开发用于稳定七氟醚的稳定组合物或方法对于以这种包装有前途的销售是很重要的。具有充当路易斯酸的特性的物质类别是非常广泛和宽阔的。根据路易斯理论，酸相当于一种具有能接受电子对而形成共价键的空轨道的物质。总之，酸是电子对的受体，而碱是电子对的供体。由于可归入路易斯类别如酸类的材料的覆盖度，玻璃不仅代表了对七氟醚稳定性的潜在风险，而且代表了七氟醚可能接触的几种其它包装，容器或材料。曾有一些论述七氟醚产生的溶液的降解到路易斯酸引起的最终降解的参考文献。例如，文献WO 98/32430描述了利用路易斯酸抑制剂来避免七氟醚降解。该专利描述了，利用水来避免七氟醚的降解，水优选以150ppm到1,400ppm的浓度应用，也即，相对于七氟醚的重量，水的重量百分比为0.0150％到0.1400％。进行的实验使用大量的路易斯酸，以证明通过使用水对七氟醚降解的抑制。尽管文献WO 98/32430按照推测表明水对七氟醚降解的抑制，实际上该试剂没有证明是高效的，甚至当以推荐量用于抑制七氟醚降解时，因为产生的溶液导致HFIP(1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇)形成，其导致进一步降解，形成乙缩醛(亚甲基二醇双-六氟异丙醚)和氢氟酸。其它为了避免七氟醚降解目的的参考文献为专利US 6.074.668，其建议了一个用于七氟醚贮存的容器。该容器由不同于玻璃的材料制成，以避免由于最终存在催化量的路易斯酸而导致根据上述机制的七氟醚降解。容器的材料是聚乙烯naftalate(PEN)，作者建议其为除玻璃外，避免七氟醚降解和由于外科手术中心(外科手术)中可能的事故造成的容器破碎的最合适的材料。聚乙烯naftalate是具有麻醉剂更加不能渗透的塑料外观的材料，而且可用作玻璃代用品用于麻醉剂的贮存。这种材料作为包装的主要缺点是它的高价格和目前缺乏重复利用它的方法。由于文献中很少参考文献提出解决用于麻醉用途的氟代醚化合物，尤其是七氟醚的降解问题的方法，因此需要开发足够高效的方法以稳定该化合物，并控制它由酸性物质引起的降解。其它参考文献建议使用其它材料的包装，因为塑料材料存在一些不便，例如，它对挥发物的渗透性。该领域的选择是特殊的塑料或聚合材料如专利US 6.074.688中描述的那些材料，其除了昂贵的价格以外，它们不能重复利用而导致污染的废物，与由玻璃制成的包装相反，其可容易地重复利用是生态上合适的选择。这些材料的其它缺点是乙醛迁移的可能性，乙醛是由于材料加热以及由于含有聚乙烯聚合物的包装的某些降解机制，在包装挤压工艺期间产生的物质。SevoFlo产品的EMEA(评估医药产品的欧洲机构)专题论文中，描述了聚乙烯naftalate(PEN)包装中乙醛产生的七氟醚污染的潜在风险。除了那些不便之外，这些材料还可以分类为路易斯酸，或可以在任何制造阶段或操作期间被路易斯酸污染，当路易斯酸与七氟醚接触时，其可启动七氟醚降解机制。文献WO 98/32430中描述的方法，其建议水作为七氟醚降解的抑制剂，没有证实能确保适当地抑制该化合物的降解，因为观察到的HFIP(1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇)的形成是不能充分抑制该机制以确保不形成其它的降解副产物，也即氢氟酸的可信证据。除了得到该文献支持的证据以外，Wallin et al.报道的七氟醚降解也是已知的，其描述了在水中，该化合物进行了轻微的但是可测量的水解。HFIP形成和关于七氟醚水解的信息表明七氟醚降解机制中也可能涉及水，这使其成为用作这种麻醉剂降解的可靠抑制剂的不合适的物质。
技术实现思路
为了克服现有技术的所有不便，本专利技术描述了一种稳定的麻醉剂组合物，其含有氟代醚化合物如七氟醚，和一种有效量的至少一本文档来自技高网...

【技术保护点】
稳定的药物组合物，其特征在于包含一定量的选自七氟醚，去氟烷，异氟烷，恩氟烷与甲氧氟烷的氟代醚化合物，与至少一种稳定剂，该稳定剂以足以稳定提及量的氟代醚化合物直到它的饱和水平的量使用，该稳定剂是选自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇与１，３－丁二醇的多元醇，或饱和环醇优选薄荷醇，或其混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：O帕切克，E鲁索，V鲁索，JA马丁斯，MA伯克曼，S罗萨托，
申请(专利权)人：克里斯泰利亚化学药物产品有限公司，
类型：发明
国别省市：BR[巴西]