【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，属于有机合成。
技术介绍
1、异噁唑类化合物是一类具有良好生物活性以及药物活性的五元氮氧杂环类化合物，异噁唑化合物骨架广泛存在于许多具有生物活性的天然产物以及药物中，其中引入氟原子，可以增强及修饰其原有的生物活性，使其在新药研究以及材料应用等方面倍受关注。
2、6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐是用于治疗精神疾病药物利培酮的重要中间体，也是用于治了精神分裂症药物帕潘立酮(9－羟基利培酮)的关键中间体。帕潘立酮是利培酮的主要活性代谢物；帕潘立酮具有与母体药物利培酮相当的药理特征和效价，但是具有更长的消除半衰期。由于其相对低程度的酶代谢，帕潘立酮不同于利培酮和大部分其他抗紧张剂。
3、有关6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐的合成主要是以4-哌啶甲酸为原料，依次醋酸酐对氨基保护、氯化亚砜酰氯化、与间二氟苯付克酰基化、脱酰基保护、羟胺缩合、分子内环化制得，总收率约33-36％，传统合成工艺优势在于稳定，但无法摆脱用到氯化亚砜和三氯化铝这样易腐蚀设备和对环境不友好的试剂，其次在羟胺缩合时会有少部分原料剩余，纯化需要二次或以上，纯化效率低。其反应方程式如下：
4、
5、本专利技术克服上述缺点，提供一种步骤简短、操作简单、安全可控的制备方法，并在制备过程中无需特殊纯化即可达到合格产品，具有工业化潜质。
技术实现思路
1、为了克服上述技术缺陷，
2、本专利技术所述一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
3、步骤a：4-氟水杨醛、有机碱、羟胺和醇混合，随后在催化剂作用下回流分水关环，得到化合物2；
4、步骤b：2,2,6,6-四甲基哌啶与四氢呋喃混合，超低温下加入正丁基锂制备得到2,2,6,6-四甲基哌啶锂，随后低温下将2,2,6,6-四甲基哌啶锂加入到化合物2、n-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和四氢呋喃的混合液中，醋酸酐淬灭，得到化合物4；
5、步骤c：化合物3与醇混合，钯碳催化氢化，随后脱boc保护得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐。
6、前述工艺方法采用反应方程式表示如下：
7、
8、进一步地，在上述技术方案中，步骤a所述羟胺选自盐酸羟胺或硫酸羟胺。
9、进一步地，在上述技术方案中，步骤a所述有机碱选自甲醇钠/甲醇溶液或乙醇钠/乙醇溶液，反应溶剂对应相应醇溶液。
10、进一步地，在上述技术方案中，步骤a所述催化剂选自三(五氟苯基)硼烷。
11、进一步地，在上述技术方案中，步骤a所述4-氟水杨醛、羟胺、有机碱与催化剂摩尔比为1：1.5-1.6：2.0-2.2：0.03-0.05。
12、进一步地，在上述技术方案中，步骤b所述6-氟苯并[d]异噁唑、n-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、2,2,6,6-四甲基哌啶与正丁基锂摩尔比为1：1.03-1.08：1.1-1.2：1.15-1.25。
13、进一步地，在上述技术方案中，步骤c所述钯碳选自5％或10％质量分数钯碳、加氢压力为15-25psi。
14、进一步地，在上述技术方案中，步骤c所述脱boc保护试剂选自乙酰氯或草酰氯。
15、进一步地，在上述技术方案中，步骤c所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐产品，英文名称：6-fluoro-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolehydrochloride，cas号：84163-13-3。
16、专利技术有益效果
17、1、步骤a首先缩合醛肟过程转化率高，通过成钠盐形式与氯化钠一起过滤，过滤掉过量的碱和杂质，其次采用三(五氟苯基)硼烷这样的非传统路易斯酸催化剂，其用量少，通过回流分水方式使分子内环化效率更高，产物纯度高。
18、2、步骤b通过醋酸酐淬灭的同时羟基进行消除，其中存在一种竞争关系，产物更易纯化。
19、3、步骤c利用催化氢化双键还原，采用乙酰氯或草酰氯脱boc保护，效率高，操作更方便，避免使用氯化氢气体进而产生不易除掉的杂质。
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1.一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述羟胺选自盐酸羟胺或硫酸羟胺。
3.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤A中，有机碱选自甲醇钠/甲醇溶液或乙醇钠/乙醇溶液，反应溶剂对应相应醇溶液。
4.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述催化剂选自三(五氟苯基)硼烷。
5.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述4-氟水杨醛、羟胺、有机碱与催化剂摩尔比为1：1.5-1.6：2.0-2.2：0.03-0.05。
6.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤B中，所述6-氟苯并[D]异噁唑、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、2,
7.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述钯碳选自质量分数为5％或10％钯碳，加氢压力为15-25psi。
8.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤C中，脱Boc保护试剂选自乙酰氯或草酰氯。
...【技术特征摘要】
1.一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述羟胺选自盐酸羟胺或硫酸羟胺。
3.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a中，有机碱选自甲醇钠/甲醇溶液或乙醇钠/乙醇溶液，反应溶剂对应相应醇溶液。
4.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述催化剂选自三(五氟苯基)硼烷。
5.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述4-...
【专利技术属性】
技术研发人员：靳卫华，孟凡齐，
申请(专利权)人：山东康诺生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：
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