【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种社会支配性(social dominance)缺失的动物模型及用于预防或治疗与社会支配性缺失或减少相关的疾病或状态的组合物。更具体地，本专利技术涉及一种creb调节转录辅激活因子3(creb-regulated transcription coactivator 3，crtc3)基因或者蛋白质的表达或活性受到抑制的社会支配性缺失动物模型及用于预防或治疗与社会支配性缺失或减少相关的疾病的药物组合物，所述药物组合物作为有效成分包含大脑的表皮生成因子(epidermal growth factor，egf)受体的激动剂(agonist)。本申请要求主张2021年7月7日申请的韩国专利申请第10-2021-0089195号的优先权，并且该申请的说明书及附图中公开的所有内容均通过引用包括在本申请中。
技术介绍
1、众所周知，环磷腺苷效应元件结合蛋白(camp-responsive element bindingprotein，creb)在多种细胞中表达，并且其激活多种真核生物的转录因子。尤其，creb是一种重要的细胞内蛋白，其在多种脑细胞中调节与社会支配(social dominance)相关的神经递质及激素的基因表达，并且曾作为治疗抑郁症的靶标进行过研究。当creb被磷酸化时，与creb结合的cbp/p300辅激活因子(coactivator)为激活环磷腺苷效应元件介导基因转录(camp response element(cre)-mediated gene transcription)而被募集。最近，正在研究一种作为
2、在哺乳动物的组织中表达的crtc由三个亚型(crtc1、crtc2及crtc3)组成。crtc1主要在大脑中产生，与记忆、行为、生物钟及能量消耗有关。另外，crtc2在调节激素平衡的脑及胰岛(pancreatic islet)中表达。crtc2及crtc3可在周围组织、肝脏、脂肪及骨髓源性免疫细胞中发现。crtc2在肝脏中维持葡萄糖平衡，而crtc3与脂肪组织的能量平衡及巨噬细胞的炎症调节功能有关。然而，目前还没有关于crtc3在大脑中如何运作的研究。因此，非常需要对crtc3在大脑中是否表达及其作用进行研究。尤其，需要查明crtc3是否还影响creb激活以外的基因表达。
3、另一方面，动物和人类社会与社会阶层密切相关。人类和许多其他社会需要一种需要社会互动的技术来维持社会阶层并实现沟通。在这种社会关系中，社会支配(socialdominance)是在所有动物系统的多数社会物种中经常观察到的一种行为。在大多数动物社会中，个体将其他个体置于相对支配性或从属状态。这样形成的社会阶层化(socialstratification)对健康和福祉产生重要影响。也就是说，社会地位及支配被认为是决定生存、健康及生殖成功程度的重要因素。尤其，据报道，这种社会支配与人的心理状态相关，从而可与多种精神疾病状态有关。具体地，据报道，社会支配可与药物中毒(drugintoxication；非专利文献1)、精神分裂症(schizophrenia；非专利文献2及非专利文献3)、抑郁症(depressive disorder；非专利文献4)、脆性x综合征(fragile x syndrome；非专利文献5)、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)及自闭症(autism；非专利文献2及非专利文献6)的状态相关。
4、随着社会神经科学领域的神经成像及分子技术的发展，可通过多种动物模型和人脑成像方法来调查形成社会阶层的神经基质。在认知社会支配(perception socialdominance)的过程中，发现了能在大脑的多个位置上观察到的神经激活模式，所述多个位置包括海马体(hippocampus)、杏仁核(amygdala)、纹状体(striatum)、前额皮层(prefrontal cortex，pfc)及顶内沟(intraparietal sulcus)。
5、海马体中的糖皮质激素受体募集基于社会支配或服从实现调节。有趣的是，杏仁核是在学习社会顺位、社会补偿及情绪反应的过程中发挥重要作用的大脑区域。杏仁核与海马体、纹状体及前额皮层(pfc)相关。然而，最近的研究显示出社会支配与pfc之间的关联性。pfc与应激、抑郁症及社会支配相关，且多个研究报告了啮齿类动物的大脑中的与pfc及杏仁核有关的社会行为相关神经回路，尤其是攻击性行为及社会性依附。针对这两种行为的神经元回路的研究已被广泛表征，但仍没有对于社会支配行为的研究。
6、与此相关地，最近的研究表明，应激(stress)引起的社会支配的变化激活了从pfc到杏仁核的神经投影。另外，pfc中的ampa(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid))-型谷氨酸受体(ampa-r)的磷酸化介导社会支配。实际上，杏仁核与pfc可与社会支配有关。ampa-r的亚基、谷氨酸受体1(glutamate receptor1，glua1)及谷氨酸受体2(glutamate receptor 2，glua2)的磷酸化与调节社会支配的主要分子相关。glua1的ps818及ps831通过慢性束缚应激而显著减少，并且在长时程增强(long-term potentiation，ltp)过程中是突触整合所必需的。尽管有一些证据表明ampa-r在社会支配中的作用，但基于crtc3参与creb调节的底层分子机制几乎是未知。
7、另一方面，双调蛋白(amphiregulin，areg)是一种i型跨膜糖蛋白合成蛋白，在多种细胞中作为生长因子被发现(非专利文献7)。areg原本抑制癌细胞株的生长，但已知其还是能促进正常细胞(如成纤维细胞(fibroblast)、卵母细胞(oocyte)、角化细胞(keratinocyte)及神经干细胞(neural stem cell))增殖的因子。如上所述，areg在增殖、存活、运动及血管形成方面具有双向功能(非专利文献8至非专利文献10)。
8、尽管在areg表达位点中正积极研究areg的作用，但几乎没有有关大脑中表达areg的细胞以及areg在大脑中发挥的作用的研究。
9、现有技术文献
10、(非专利文献1)anacker am,smith ml,ryabinin ae.estab本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种缺失社会支配性的动物模型，其中，
2.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
3.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
4.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
5.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
6.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
7.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
8.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，
10.根据权利要求8所述的动物模型，其中，
11.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
12.一种制备社会支配性缺失动物模型的方法，其中，
13.根据权利要求12所述的方法，其中，
14.一种精神疾病治疗剂的筛选方法，其中，
15.根据权利要求14所述的方法，其中，
16.根据权利要求14所述的方法，其中，
17.一种用于预防或治疗与社会支配性缺失或减少相关的疾病的药物组合物，其中，
18.根据权利要求17
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中，
22.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，
23.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，
24.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，
25.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，
26.一种与社会支配性缺失或减少相关的疾病的预防或治疗方法，其中，
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种缺失社会支配性的动物模型，其中，
2.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
3.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
4.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
5.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
6.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
7.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
8.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，
10.根据权利要求8所述的动物模型，其中，
11.根据权利要求1所述的动物模型，其中，
12.一种制备社会支配性缺失动物模型的方法，其中，
13.根据权利要求12所述的方法，其中，
14.一种精神疾病治疗剂的筛选方法，其中，...
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