【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，具体地，涉及含氮α位季碳的吗啉环类化合物的不对称合成。
技术介绍
1、手性的吗啉环广泛分布于天然产物、医药试剂，以及手性催化剂中。例如：aprepitant可在临床上用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。γ-secretase inhibitor抑制剂可用于神经类疾病的治疗。含有吗啉环的氮杂环卡宾催化剂参与不对称合成反应。目前，多种高效的策略和方法已被发展用于构建吗啉环，特别是不对称催化策略已在该领域成功应用。合成吗啉环的方法大致可以分为分子间和分子内两种类型，包括分子内的不对称氢化反应和分子间的不对称烷基化反应。尽管吗啉环的构建已经取得一定的进展，但通过分子间的方法不对称构建含有季碳以及多官能团的吗啉环尚未被发展，特别是利用过渡金属催化的分子间环加成反应不对称构建吗啉环尚未见文献报道。
2、基于以上分析，本专利技术从乙炔基碳酸酯和4-氨基二烯酮或n-苄基氧杂环丁烷-3-胺出发，发展了一个利用碘化亚铜与手性吡啶噁唑啉配体作为催化剂，经连续的不对称炔丙基氨化和去对称化的迈克尔加成反应，以及磷酸二苯酯参与的去对称化的环氧丁烷开环反应，高效、高对映选择性和优异的非对映选择性地合成了含多个季碳中心和多官能团的吗啉环衍生物，和含氮邻位季碳和含羟基的吗啉类衍生物。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于探索碘化亚铜和吡啶噁唑啉配体的不对称炔丙基化与去对称化的迈克尔加成串联环化反应和磷酸二苯酯参与的去对称化的环氧丁烷
2、本专利技术的第一方面提供一种吗啉环类化合物，为具有式a或式b所示结构的化合物，或它们的对映异构体：
3、
4、其中，r1和r4各自独立地选自噻吩基、吡啶基、偕二甲基乙烯基、1,2-二甲基乙烯基或式c所示基团；
5、
6、r2为h、卤素、未取代或卤素取代的c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、氰基、c1-c4烷基酯基、c6-c10芳基或2,3-二氧杂环基；
7、r3为c1-c4烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或c3-c6环烷基；
8、r5为取代或未取代的c6-c14芳基、取代或未取代的c4-c16杂芳基或c6-c10环烯基。
9、术语c1-c4烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
10、术语c1-c4烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。
11、术语c1-c4烷基酯基包括但不限于甲酯基、乙酯基、正丙酯基、异丙酯基、正丁酯基、异丁酯基、叔丁酯基。
12、术语c6-c10芳基包括但不限于苯、烷基取代的苯。
13、2,3-二氧杂环基是指r2与苯环主体形成稠环结构，如式i-12所示。
14、根据本专利技术，优选地，r2为h、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、叔丁酯基或者2,3-二氧杂环基；更优选为h、3-甲基、3-三氟甲基、3-氟、3-氯、3-苯基、3-甲氧基、3-氰基、3-叔丁酯基、2-氟、2-甲氧基、1-氟或2,3-二氧杂环基。
15、根据本专利技术，优选地，r3为甲基、乙基、正丁基、3-烯基正丁基、环丙基或丙炔基。
16、根据本专利技术一种具体实施方式，式b所示化合物中，r4为式c所示基团且r2为h、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、叔丁酯基或者2,3-二氧杂环基，r5为苯基、3-甲氧基苯基、6-甲氧基萘基、呋喃基、噻吩基、n-对甲苯磺酰基吡咯基、苯并n-对甲苯磺酰基吡咯基、苯并呋喃基或环己烯基。
17、本专利技术的第二方面提供一种制备吗啉环类化合物的方法，用于制备上述的化合物，包括以下步骤：
18、在惰性气体保护下，将碘化亚铜、配体、溶剂混合搅拌，然后加入二环己基甲胺、第一反应物、第二反应物，在-50℃至-10℃条件下进行第一反应，反应完全后加入关环试剂，继续搅拌进行第二反应，直至未环化产物反应完全，得到所述吗啉环类化合物；
19、其中，第一反应物为式ii所示化合物；第二反应物为式iii所示化合物或式v所示化合物；
20、
21、
22、其中，r1、r3和r5的定义同上文；
23、当第二反应物为式iii所示化合物时，配体为l1，关环试剂为三氟乙酸；
24、
25、当第二反应物为式v所示化合物时，配体为l2，关环试剂为磷酸二苯酯；
26、
27、本专利技术的制备方法包括两类分别对应式a所示化合物与式b所示化合物。
28、针对式a所示化合物，第二反应物为式iii所示化合物时，配体为l1，关环试剂为三氟乙酸。
29、针对式b所示化合物，根据一种具体实施方式，第一反应物为式iv所示化合物，第二反应物为式v所示化合物，配体为l2，关环试剂为磷酸二苯酯；
30、
31、其中，r2的定义同上文。
32、根据本专利技术，所述惰性气体优选为氩气，所述溶剂优选为甲苯。
33、根据本专利技术，优选地，将碘化亚铜、配体、溶剂混合搅拌的温度为30-50℃。
34、根据本专利技术，优选地，加入三氟乙酸，继续搅拌反应的温度为10-30℃。
35、根据本专利技术，优选地，所述碘化亚铜的加入量为4-6mol％，所述配体的加入量为4-8mmol％，所述二环己基甲胺的加入量为1-3个当量，所述三氟乙酸的加入量为3-5个当量。
36、根据本专利技术，优选地，当第二反应物为式iii所示化合物时，所述第一反应的温度为-30℃至-10℃，当第二反应物为式v所示化合物时，所述第一反应的温度为-50℃至-40℃。
37、本专利技术的所述方法还优选包括，在未环化产物反应完全后，利用饱和碳酸钾溶液猝灭反应体系，用乙酸乙酯萃取，再进行柱层析纯化。
38、根据本专利技术，制备一类含多个季碳中心，高度官能团化的吗啉环类衍生物(式a所示化合物)的合成路线如下所示：
39、
40、反应式中r1、r3的定义与式a中r1、r3的定义相同；其中cui为碘化亚铜(i)，phme为甲苯，l1：2-奈基取代的4-碘吡啶噁唑啉配体，cy2nme：二环己基甲胺，d.r.非对映体比。
41、根据本专利技术一种具体实施方本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吗啉环类化合物，为具有式A或式B所示结构的化合物，或它们的对映异构体：
2.根据权利要求1所述的吗啉环类化合物，其中，R2为H、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、叔丁酯基或者2,3-二氧杂环基；优选为H、3-甲基、3-三氟甲基、3-氟、3-氯、3-苯基、3-甲氧基、3-氰基、3-叔丁酯基、2-氟、2-甲氧基、1-氟或2,3-二氧杂环基；
3.根据权利要求1所述的吗啉环类化合物，其中，式B所示化合物中，R4为式C所示基团且R2为H、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、叔丁酯基或者2,3-二氧杂环基，R5为苯基、3-甲氧基苯基、6-甲氧基萘基、呋喃基、噻吩基、N-对甲苯磺酰基吡咯基、苯并N-对甲苯磺酰基吡咯基、苯并呋喃基或环己烯基。
4.一种制备吗啉环类化合物的方法，用于制备权利要求1-3中任意一项所述的化合物，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其中，第一反应物为式IV所示化合物，第二反应物为式V所示化合物，配体为L2；
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述惰性气体为氩气，所述溶剂为
7.根据权利要求4所述的方法，其中，所述方法还包括，在未环化产物反应完全后，利用饱和碳酸钾溶液猝灭反应体系，用乙酸乙酯萃取，再进行柱层析纯化。
8.一种吗啉环类化合物衍生物，衍生自权利要求1-3中任意一项所述的化合物，包括：
9.根据权利要求8所述的吗啉环类化合物衍生物，其中，所述吗啉环类化合物衍生物具有式VIII-7所示结构：
10.权利要求9所述的吗啉环类化合物衍生物在制备肿瘤细胞抑制剂中的应用；所述肿瘤细胞优选为肺癌细胞、人胶质瘤细胞和乳腺癌细胞中的至少一种。
...【技术特征摘要】
1.一种吗啉环类化合物，为具有式a或式b所示结构的化合物，或它们的对映异构体：
2.根据权利要求1所述的吗啉环类化合物，其中，r2为h、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、叔丁酯基或者2,3-二氧杂环基；优选为h、3-甲基、3-三氟甲基、3-氟、3-氯、3-苯基、3-甲氧基、3-氰基、3-叔丁酯基、2-氟、2-甲氧基、1-氟或2,3-二氧杂环基；
3.根据权利要求1所述的吗啉环类化合物，其中，式b所示化合物中，r4为式c所示基团且r2为h、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、叔丁酯基或者2,3-二氧杂环基，r5为苯基、3-甲氧基苯基、6-甲氧基萘基、呋喃基、噻吩基、n-对甲苯磺酰基吡咯基、苯并n-对甲苯磺酰基吡咯基、苯并呋喃基或环己烯基。
4.一种制备吗啉环类化合物的方法，用于制备权利要求1-3中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆良秋，谭英，陈鹏，张毛毛，肖文精，
申请(专利权)人：华中师范大学，
类型：发明
国别省市：
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